Cardiovasc Diabetol|瑞金医院曹旻团队利用血浆蛋白质组揭示心脏代谢疾病的潜在治疗靶点

在这项研究中，检查了循环蛋白对内脏和异位脂肪的因果作用，并进一步探究了具有危险因素的中介作用。

研究团队从五个蛋白质组GWAS中获得了1126个pQTL，并将它们用作评估循环蛋白质对结局的因果作用的工具。在Bonferroni校正显著性水平（P<4.99e-5），MR分析揭示了14种蛋白与至少一个结局存在因果关联（图2），包括：IL6R、GSTA1、RGMB、RSPO3、IL12RB1、CTSA、DNAJB9、FLT4、FST、IGFBP1、IL6ST、PNLIPRP1、PPY和SIRT2。值得注意的是，IL12RB1与VAT体积的较低风险相关（β[95%CI]=-0.04[-0.06，-0.02]，P=1.97e-5）。在异位脂肪亚型中，FST、SIRT2、DNAJB9和IGFBP1与肝脏脂肪的高风险相关；FST、IL6R和IGFBP1与较高的肝体积风险相关，而CTSA和GSTA1与较低的肝体积风险相关；RGMB与胰腺脂肪的高风险相关（β[95%CI]=0.18[0.10，0.26]，P=4.31e−6）；RSPO3、FLT4和IL6ST与较高的胰腺体积风险相关，而PNLIPRP1和PPY与较低的胰腺体积风险相关。

候选蛋白的所有pQTL的F统计量>10。基于Cochrane's Q统计，敏感性分析结果显示几乎没有异质性证据。MR-Egger回归需要至少3个IV进行分析。由于研究团队最多有2个IVs，无法进行MR-Egger分析。

研究团队还评估了蛋白质的pQTL是否与PhenoScanner中的其他表型相关。研究发现与GSTA1相关的pQTL（rs2290758）与任何其他性状无关，与血浆GSTA1水平以及其他两种蛋白质：GSTA2和GSTA6P强烈相关，表明潜在的多效性效应。IL6R的pQTL（rs4129267）与循环IL6R密切相关，但也与其他蛋白质和性状相关。IL12RB1的pQTL（rs376008）与任何其他性状无关，但与其他蛋白质相关。在数据库中查询RGMB（rs1563317）的pQTL，研究团队注意到它与RGMB水平密切相关，与任何其他性状或蛋白质无关，这降低了对RGMB的MR估计由水平多效性驱动的可能性。RSPO3的pQTL（rs2489623）与循环IL6R和其他蛋白质和性状（腰臀比）密切相关。

研究团队对14种因果蛋白与内脏和异位脂肪进行了共定位分析。在三种蛋白质（FST、SIRT2和DNAJB9）和肝脏脂肪（PPH4>80%）之间观察到高度支持共定位证据，表明这些区域的关联可能是由于相同的潜在因果变异。类似地，FST、IL6R和CTSA与肝脏体积共定位，RGMB与胰腺脂肪共定位，包括PNLIPRP1、FLT4、PPY和IL6ST在内的四种蛋白质与胰腺体积共定位。RSPO3的共定位证据不如其他蛋白质强，胰腺体积的共定位PPH4>60%，IGFBP1、GSTA1和IL12RB1没有共定位证据，这意味着LD可能存在偏倚。

为了解血浆蛋白与内脏和异位脂肪结果之间的潜在因果机制，研究团队进行了两步中介MR分析。首先，进行了双样本MR分析，以表征潜在风险因素与所有结局的因果关系。其次，评估了蛋白质对重要风险因素的因果作用。

在研究团队考虑的18个风险因素中，7个风险因素与至少一个结局有因果关系（P<0.05/18=0.0028，Bonferroni校正；表1）。较高的NAFLD风险与肝脏脂肪风险增加相关(β[95%CI]=0.40[0.33，0.46])，而与胰腺脂肪风险降低相关(β[95%CI]=-0.04[-0.06，-0.03])。遗传预测的HDL-C与肝脏体积风险降低相关（β[95%CI]=-0.13[-0.21，-0.05]）。遗传预测的HOMA-B与肝脂肪风险降低相关（β[95%CI]=-0.06[-0.07，-0.04]）。遗传预测的SHBG与肝脏脂肪(β[95%CI]=-0.21[-0.32，-0.09])和肝脏体积(β[95%CI]=-0.14[-0.22，-0.06])的风险降低相关。此外，不健康的生活方式，包括长时间看电视、开始吸烟和饮酒，与较高的结局风险相关。未观察到HOMAIR、LDL、TC、TG、血压、总睾酮、MVPA、咖啡摄入量和应激相关特征（失眠和重度抑郁症）与任何结局之间的关联。

研究团队对所有1126个pQTL进行了MR分析，其中有7个可能的结局因果风险因素，发现30种蛋白质在多重检验校正后与至少一个风险因素相关（P<4.99e-5），其中18种与HDL-C相关，21种与SHBG相关，2种与饮酒相关，3种与看电视时间相关，5种与开始吸烟相关。工具有效性测试为MR分析提供了所有pQTL的足够工具强度（F统计量>10），但敏感性分析显示了一些测试关联的潜在异质性。

在基于主要MR分析的与内脏和异位脂肪结果因果相关的14种蛋白质中，发现7种蛋白质与一种或多种潜在风险因素相关（表2）。值得注意的是，研究团队发现遗传预测的较高CTSA与较高的HDL-C（β[95%CI]=0.11[0.07，0.15]，P=1.16e−8）和SHBG（β[95%CI]=0.51[0.47，0.54]，P=6.72e-188）相关。遗传确定的较高DNAJB9水平与较低的SHBG风险相关（β[95%CI]=-0.12[-0.15，-0.1]，P=2.09e-21）。遗传上较高的FST和IGFBP1水平均与较低的饮酒和SHBG风险相关。遗传上较高的IL12RB1水平与较高的SHBG风险相关。遗传上较高的IL6R水平与较高的SHBG风险相关。遗传上较高的RSPO3水平与较低的HDL-C风险相关。IL6R与SHBG关联的效应方向与其与肝脏体积的关联一致，表明SHBG可能是IL6R与肝脏体积关联的潜在中介（表2）。在双向MR分析中，除了HOMA-B和CTSA、SHBG和FST以及NAFLD和RSPO3之间的关联之外，几乎没有证据表明中介显著减少或增加这些蛋白质。

进行了两步MR分析，以估计每个危险因素在蛋白质与内脏和异位脂肪结局之间关联中的中介作用。DNAJB9通过SHBG对肝脏脂肪的中介作用比例为14.5%。CTSA与肝脏体积的因果中介分别为SHBG（24.4%）和HDL-C（4.9%）。IGFBP1通过SHBG对肝脏脂肪的中介 作用比例为31.5%，其通过SHBG对肝脏体积的作用为14.3%（图3）。

研究团队在药物数据库中搜索了14种通过MR分析确定为可能的药物靶点的循环蛋白，没有直接证据显示它们是内脏脂肪或异位脂肪的药物靶点。然而，靶向IGFBP1的药物Mecasermin已被批准用于治疗原发性IGF-1缺乏或生长激素基因缺失的儿科患者的生长衰竭，并有可能用于治疗肥胖症。此外，一种名为姜黄素的靶向GSTA1的药物已被批准用于治疗Ⅱ型糖尿病。靶向SIRT2和FLT4的药物主要用于治疗癌症。两种靶向IL6R的药物已被批准用于治疗类风湿性关节炎。几种靶向CTSA的药物已被批准用于治疗慢性乙肝病毒感染、丙肝病毒感染和包括COVID19在内的RNA病毒感染。药物数据库中没有DNAJB9、RGMB、PNLIPRP1、RSPO3、PPY、IL6ST和IL12RB1的信息。