Nat Med | 贫穷催人老？万人队列Somascan血浆蛋白组研究实锤：社会弱势加速衰老并增加疾病风险

1.发现队列（SomaScan）：

Whitehall研究（英国），6235名(平均年龄55.7)具有高、低社会劣势水平参与者，通过SomaLogic 4.0/4.1平台检测基线血7360种血浆蛋白

2.验证队列（SomaScan）：

ARIC研究（美国），11798名中年人群（平均年龄57.1）+ 5195名老年人群（平均年龄75.7岁），基于SomaScan 4.0检测

本研究基于四项前瞻性观察性研究，包括五个连续分析的队列，探讨社会弱势与与衰老相关的血浆蛋白及衰老相关疾病之间的关系（图1）。

 首先，研究分析社会弱势（低教育水平、成人低社会经济地位）与衰老相关疾病（ARDs）的关系，发现社会弱势个体ARD的风险显著增加。具体-基于英国生物银行（UK Biobank）和芬兰公共部门研究（FPS）的数据表明社会弱势者与患66种特定ARDs风险增加有关，关联最密切的是多个衰老标志疾病。且教育水平对ARDs的影响强于成年社会经济地位（图2）。 

进一步检验反向因果关系，即假设ARDs对后续成人社会经济地位有负面影响，基于FPS队列发现患有ARDs个体在随访期间更可能经历社会经济地位下降，但影响较弱，相比之下，社会因果假设（社会弱势导致ARDs）的证据更强。因此，虽然社会因果和健康状况可能都在起作用，但前者对衰老相关疾病影响更为显著。

为探讨社会弱势如何“催老”，研究者通过SomaScan分析Whitehall队列的7,360种血浆蛋白，识别出14种衰老标志相关蛋白始终与年龄、社会劣势指标、死亡率、以及六到九个标志性的特定疾病相关联。

中介分析显示，在教育水平以及成年社会经济地位与ARDs关联中，这些蛋白可分别解释9.6%-39.2%和9.9%至30.6%。其中DNAJB9、CRP和BGN（教育水平相关）以及DNAJB9、FABP3和BGN（SES相关）与特征特异性ARDs关联。

进一步的通路富集分析显示，这些蛋白主要与炎症反应相关，尤其是NF-κB通路及其下游因子IL-8的上调，这一机制已知与细胞衰老密切相关。 此外，研究还发现了7种蛋白组成的交互网络，涉及损伤相关分子模式（DAMPs），表明社会弱势可能通过慢性炎症途径加速衰老相关疾病的发展(图3）。

研究发现社会地位变化会影响衰老相关蛋白的浓度，验证了社会因果假设（社会弱势会影响生物衰老过程）。

进一步研究社会弱势程度与衰老相关蛋白表达及衰老相关疾病风险之间的剂量-反应关系，发现社会弱势程度越高，衰老相关蛋白的表达越不利，且这一趋势在所有14种蛋白中均得到支持。剂量-反应关系进一步支持了社会弱势对衰老的直接影响（图4）。

为验证社会弱势与衰老相关蛋白之间的关联是否具有普适性，研究人员在美国ARIC队列中进行了独立重复实验。ARIC数据分析显示，在中年阶段（平均57.1岁），所有11种被测蛋白均与社会弱势显著相关，验证了Whitehall研究的主要发现。在老年阶段（平均75.7岁），大部分蛋白的相关性仍然一致，唯一的例外是SUMF2，其在ARIC队列中未表现出显著关联。

此外，蛋白水平与死亡风险的关联在Whitehall和ARIC研究中呈现一致趋势，进一步支持了社会弱势通过血浆蛋白影响衰老和健康的结论（图4）。

最后，作者探讨了遗传因素是否可能解释社会弱势与衰老相关蛋白及疾病风险之间的关联。使用教育水平的多基因风险评分（PRS），并在UK Biobank和Whitehall研究中进行调整分析。 结果表明，在控制遗传因素后，社会弱势（教育水平、社会经济地位）与衰老相关疾病及14种衰老相关蛋白的关联仍然显著。这一发现表明，遗传因素对社会弱势如何影响衰老的作用较小，社会环境因素才是更主要的驱动因素。

SomaScan可同时检测7000/11000种血浆蛋白，灵敏度高、通量大，可帮助发现新的标志物。本研究纳入6235名发现队列和16993验证队列，基于SomaScan高通量靶向蛋白组发现一组与衰老相关血浆蛋白，揭示社会弱势与衰老相关疾病之间的作用机制，为未来的健康干预提供了潜在的生物学靶点。