国自然没思路？高分佳作带你看“新贵”棕榈酰化在神经研究中大展拳脚！

该研究主要探讨了细胞黏附蛋白Cadm4的棕榈酰化修饰在髓鞘发育中的关键作用及其调控机制。研究发现，Cadm4在髓鞘化疾病中表达下调。进一步研究发现，Cadm4在半胱氨酸-347（C347）处发生特异性棕榈酰化，这对于其在细胞膜上的稳定定位至关重要。C347突变为丙氨酸（C347A）阻断棕榈酰化会导致Cadm4从细胞膜内化并随后降解。在体内实验中，引入C347A突变（Cadm4-KI）会导致中枢神经系统髓鞘异常，表现为髓鞘丢失、脱髓鞘和髓鞘过度增厚。ZDHHC3是催化Cadm4棕榈酰化的酶。ZDHHC3的耗竭会降低Cadm4的棕榈酰化，并减少其在细胞膜上的定位。ZDHHC3基因敲除导致Cadm4棕榈酰化减少和中枢神经系统髓鞘化缺陷，与Cadm4-KI小鼠模型表型相似。此外，Cadm4棕榈酰化水平的改变会损害Cadm4-KI和ZDHHC3基因敲除小鼠中的神经传导和认知行为。减弱的ZDHHC3-Cadm4信号显著影响多种脱髓鞘疾病中的神经炎症。综上所述，本研究结果表明，ZDHHC3介导的Cadm4棕榈酰化信号失调会导致髓鞘异常，提示脱髓鞘疾病与神经炎症之间存在共同的病理机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01971-5

β-淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔茨海默病（AD）发病和进展的关键因素。硒（Se）化合物在AD治疗中显示出前景。本研究揭示了硒蛋白K（SELENOK），一种涉及免疫调节并可能与AD病理相关的硒蛋白，在小胶质细胞免疫反应、迁移和吞噬作用中发挥着关键作用。体内外研究证实，SELENOK缺乏抑制了小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，加剧了5xFAD小鼠的认知缺陷，而SELENOK过表达则逆转了这一现象。机制上，SELENOK通过DHHC6参与CD36的棕榈酰化，调节CD36在小胶质细胞质膜上的定位，从而影响Aβ的吞噬作用。在AD患者和老鼠的大脑中，CD36的棕榈酰化减少。硒补充促进了SELENOK表达和CD36棕榈酰化，增强了小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，并减轻了AD的进展。总体，本研究揭示了硒依赖性硒蛋白通过CD36棕榈酰化参与的Aβ病理调控机制，为涉及硒和硒蛋白的潜在治疗策略提供了新的见解。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231724000405

帕金森病（PD）的特征是可溶性α-突触核蛋白（αS）转化为细胞内聚集体，以及神经元和神经过程的退化。有迹象表明，早期PD女性患者的神经退行性特征较轻，这表明女性性别在一定程度上能对抗αS病理。女性性别和雌二醇改善了E46K-amplified（3K）αS小鼠的αS稳态和帕金森病样表型。本研究进一步剖析早期疾病中驱动这种性别差异的机制。研究者观察到雌性突触异常的延迟，而雌二醇通过局部雌激素受体α (ERα)介导的过程改善了雌性突触异常。与野生型小鼠相比，3K小鼠中ERα的异常分布与其棕榈酰化减少相伴随。用ML348（一种去棕榈酰化酶抑制剂）处理，增加了ERα的可用性，改善了可溶性αS稳态以及认知和运动表型。总体，本研究表明，在3KL小鼠疾病早期α S诱导的突触损伤中，性别差异部分是由ERα棕榈酰化介导的，这可能对临床帕金森病具有功能和病理方面的意义。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj1454

突触组织因子受体的正确定位对于突触形成至关重要。Wnt蛋白通过Frizzled (Fz) 受体促进突触组装。在海马神经元中，Fz5在细胞表面和突触上的定位受神经活动调节，但涉及的机制仍然不清楚。本研究发现，所有的Fz受体都被zDHHC5催化，在C末端的3个半胱氨酸上发生S-棕榈酰化。S-棕榈酰化对于Fz5定位到细胞表面、轴突和突触前位点至关重要。S-棕榈酰化缺乏的Fz5内化更快，影响其与细胞表面信号体组分的关联。S-棕榈酰化缺乏的Fz5也无法激活经典和非经典的Wnt途径。Fz5 S-棕榈酰化水平受神经活动模式的调节。体内研究表明，S-棕榈酰化缺乏的Fz5表达未能诱导突触前组装。总体，本研就报道了Frizzled受体的S-棕榈酰化是一种控制其定位和功能的机制。

原文链接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00358-1