老药新用：5篇顶刊探索药物直接靶点的神奇之旅

2023年1月，广州医科大学李斌团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=40.8）发表题为“Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression ”的文章，该研究发现传统抗过敏药物地氯雷他定靶向NMT1，抑制其介导的肉豆蔻酰化从而发挥抗肝癌作用。

研究人员首先对由美国食品药品监督管理局（FDA）批准的419种药物进行了筛选，目的是找出这些药物中对肝癌细胞增殖具有抑制效果的。在这次筛选中，他们发现地氯雷他定这种药物，尽管它在文献中的报道不多，但对肝癌细胞的抑制作用却相当显著。随后，研究人员通过多种技术手段（DARTS、基因编辑、SPR、分子对接等）发现，地氯雷他定能够通过与NMT1蛋白的ASN-246位点结合，抑制肝癌细胞的增殖。这种结合降低了NMT1的活性，进而影响了肝癌的发展。

2024年2月，上海交通大学王玉东团队与华东理工大学李剑/毛斐团队合作在Advanced Science （IF=14.3）发表了题为“Targeting GRP75 with a chlorpromazine derivative inhibits endometrial cancer progression through GRP75–IP3R-Ca²⁺-AMPK axis”的研究论文，该研究发现氯丙嗪衍生物直接靶向GRP75-IP3R-Ca²⁺-AMPK信号轴从而抑制子宫内膜癌进展。这项研究还为神经系统药物抗EC治疗提供了潜在的治疗靶标和候选药物。

研究通过老药二次开发策略发现了具有良好药代动力学特性且副作用小的氯丙嗪衍生物JX57，该化合物通过直接靶向GRP75蛋白，干扰其与IP3R的相互作用，破坏MAM结构，减少线粒体钙离子输入，导致线粒体能量失衡并激活AMPK通路，从而有效抑制子宫内膜癌的生长。

2024年1月，首都医科大学江梦溪教授团队联合匹兹堡大学谢文教授团队在Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.7）发表了用于治疗消化道溃疡的药物兰索拉唑（LPZ）在改善肥胖及相关代谢疾病中的新作用的最新研究成果“Repurposing lansoprazole to alleviate metabolic syndrome via PHOSPHO1 inhibition”。

研究利用生物信息学分析揭示了肥胖与LPZ之间的关联，并在高脂饮食诱导的肥胖和II型糖尿病小鼠模型中观察到LPZ给药能增加能量消耗，改善肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。LPZ还被发现能通过诱导脂肪产热，增强小鼠对寒冷的耐受性，并在原代脂肪细胞中上调产热基因和线粒体呼吸，展示出其促进脂肪产热和能量代谢的新功能。机制研究发现，LPZ通过抑制脂肪组织中的PHOSPHO1，促进脂肪产热和代谢益处。代谢组学结果显示，LPZ可能阻断2-arachidonoylglycerol-lysophosphatidic acid向2-arachidonoylglycerol的转化，从而抑制大麻素受体激活及其对脂肪产热的负面影响，进一步深化了对PHOSPHO1在生化代谢反应中作用的理解。

2024年6月，天津医科大学药学院孔德新教授课题组团队在Drug Resist Updat（IF=15.8）发表题为“Lansoprazole (LPZ) reverses multidrug resistance (MDR) in cancer through impeding ATP-binding cassette (ABC) transporter-mediated chemotherapeutic drug efflux and lysosomal sequestration ”的文章，研究发现质子泵抑制剂兰索拉唑通过抑制肿瘤耐药细胞对化疗药物的外排和溶酶体介导的药物隔离，从而逆转ABC转运蛋白介导的肿瘤多药耐药。

该研究指出，兰索拉唑在非毒性剂量下能够克服ABCB1/G2转运蛋白引起的肿瘤多药耐药性，并与化疗药物协同作用以增强抗肿瘤效果。在动物模型中，兰索拉唑提高了化疗药物在耐药细胞移植瘤中的疗效，同时未观察到明显毒性。兰索拉唑的作用机制包括促进ABCB1/G2的ATP酶活性，竞争性结合其底物结合区以减少化疗药物的外排，以及阻碍ABCB1介导的药物螯合，增加药物在细胞内的积累。这为治疗ABCB1/G2过表达的肿瘤多药耐药提供了一种新策略。

2024年8月，海南医科大学附属医院肾内科、武汉大学人民医院肾内科、首都医科大学宣武医院等单位研究团队在Cell Rep Med（IF=11.7）发表题为“The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy”的文章，该研究揭示达格列净通过靶向ERRα-OAT1轴促进尿酸排泄至肾小管管腔，导致血清尿酸水平降低，缓解高尿酸血症肾病（HN）和非高尿酸血症慢性肾病中的肾纤维化。

研究发现，达格列净能够显著改善由尿酸（UA）引起的肾小管功能障碍和纤维化。这种改善作用可能是通过靶向雌激素相关受体α（ERRα），并激活ERRα-OAT1信号轴来实现的，这一过程增强了尿酸的排泄并减少了肾小管间质的纤维化。此外，达格列净对肾脏的保护作用可能不依赖于SGLT2的抑制作用，因为在SGLT2敲除的情况下，达格列净仍然能够预防UA诱导的纤维化和线粒体功能障碍。然而，在ERRα基因敲除的细胞系中，达格列净的这种保护作用则无效。这些发现表明，达格列净通过激活ERRα-OAT1轴来减轻高尿酸血症性肾病（HN）的肾纤维化和肾功能损害，为治疗HN提供了新的策略。