Nat Rev Genet | 解析衰老与DNA甲基化的联系，及饮食/运动/抗衰药物科学抗衰机制！
2024-07-10
中科新生命
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关于衰老的理论可以分为两大思想流派，第一种理论认为：衰老是一个严格调控、程序化的过程，其病理后果是生长发育等正常生物过程的延伸；第二种理论认为：衰老是累积的终身损伤和随机错误的结果，最终损害了组织维护的能力。但无论是哪一种情况，与衰老相关的泛组织退化过程中一些常见的细胞和分子缺陷都被认为是“衰老的标志”。来自维多利亚大学的研究团队在Nature Reviews Genetics（IF 42.7）上发表题为“Making sense of the ageing methylome”的综述，深度解析了衰老和DNA甲基化的联系。衰老过程中伴随DNA甲基化的方差增加，熵值增加，饮食限制、药物辅助、加强锻炼可以有效干预延缓衰老过程。
有研究者提出了12个衰老特征：基因组不稳定、表观遗传改变、端粒损耗、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、自噬失能、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。
在众多衰老标志物中，表观遗传中的DNA甲基化变化成为目前衰老领域的研究热点。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。
在衰老过程中，DNA甲基化组的变化主要体现在三个方面：
1）
DNAm方差增加：
一些CpG位点在DNAm中表现出随年龄增加的变异性，被称为年龄相关可变甲基化位点(VMPs)，即，“表观遗传漂变”。例如，在同卵双胞胎的甲基组中，VMPs会随着年龄的增长而分化，这些变化在很大程度上是由整个寿命累积的环境因素暴露差异所驱动的，VMPs往往随着时间的推移显示不平均的变化。
2）
DNAm熵的增加
熵作为不确定性或紊乱的可量化衡量标准，可以用来描述“表观遗传混乱”。随着年龄的增长，香农熵的增加意味着衰老的甲基组转变为高度无序的表观遗传状态。值得注意的是，细胞间的异质性随着年龄的增长而增加，在组织水平上测量的熵的增加可能仅仅反映了单个细胞之间的异变。
3）
相关网络性结构
CpG位点之间存在一个复杂的协调的网络，即CpG共甲基化，因为CpG倾向于影响附近其他CpG的甲基化状态。以及远程共甲基化关系也存在，因为远端CpGs可以在染色质折叠时进入空间邻近。局部和远程CpG相关性都反映了DNA的三维结构，这种协调的DNAm模式在调节细胞活动中发挥重要作用。
加权相关网络分析（WGCNA）被用于识别与人类衰老相关的共甲基化CpG位点(模块)簇，具有高模块成员的CpGs被认为是高度连接的“枢纽”基因。但WGCNA并没有显示是否存在cpg随着年龄的增长而越来越断开。
DNA甲基组老化的机制
DNA甲基组可以反映与发育和分化之间的错综复杂的先天过程。表观遗传学时钟可以非常准确地估计出广泛寿命范围内的年龄，以及可以提供对胎龄的准确估计，这涉及一个高度协调的发育过程。表观基因组维持生物体的发育和维持程序、昼夜节律、DNA修复和代谢适应性，以维持生物体的健康。在衰老过程中，表观基因组有助于这些协调过程的下降。
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表观遗传时钟、干细胞和发育过程被认为是有联系的，表观遗传时钟跟踪人类从胚胎发生(在此期间甲基组处于最低的生物学年龄)到老年的生长和发育。因此，衰老在胚胎干细胞状态后不久就开始了，并在整个生命周期中持续到死亡。当组织干细胞进行不对称分裂并分化为非干细胞时，表观遗传时钟“滴答”作响，而分化率反映了组织周转率，这是由时钟测量的表观遗传老化率。
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时间-表观遗传学理论认为，胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpGs)在年轻人中表现出昼夜节律振荡，但随着年龄的增长而减弱，这可能是由于TET和DNA甲基转移酶(DNMT)维持酶的活性改变。与年龄相关的振荡幅度变化先于线性DNA甲基化变化，并可能预测与年龄相关的线性结果。
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DNA损伤从出生一直持续到死亡，也可能是衰老的上游原因。DNA修复过程利用细胞池中的NAD+，表明细胞代谢和DNA修复活动是相互依存的。当DNA损伤时，NAD+依赖的酶，包括SIRT1和PARP1，被招募到双链断裂中来协助修复。染色质修饰因子，包括DNMT1, DNMT3B和PRC，也被招募来破坏位点以抑制转录。修复机制会优先靶向的富含cpg的启动子区域，易受稳定沉默事件的影响，这可能解释了为什么Polycomb靶基因的高甲基化在衰老过程中是保守的。由于DNA损伤随着年龄的增长而增加，这种靶向给DNA修复机制带来压力，减少了细胞代谢可用的NAD+池。
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生物钟控制着代谢基因的节律性表达，这些基因随着年龄的增长而失去强劲的振荡。NAD+调节昼夜节律和代谢过程，增加NAD+水平通过增加SIRT1活性来恢复代谢节律;SIRT1直接与核心时钟组件相互作用，重新编程健康的昼夜节律功能。NAD+水平随着年龄的增长而下降，补充NAD+可以延长模式生物的健康寿命。
延缓衰老的干预措施
1. 饮食限制
包括限制食物摄入的数量或时间。在人类中，卡路里限制降低了与年龄相关的疾病的风险，包括糖尿病、癌症和心血管疾病，并延长了哺乳动物的健康寿命和寿命。在啮齿类动物和猴子身上进行的研究表明，卡路里限制通过减弱血液、肝脏、肾脏和海马体等几种组织中与年龄相关的dna改变，将甲基化组转变为更年轻的特征。另一项对恒河猴和小鼠的研究报告称，热量限制抵消了血液中的表观遗传漂移，共同甲基化网络探索了卡路里限制对多种物种和组织中保守老化模块的影响，以及，卡路里限制导致DNAm朝着与年龄相反的方向变化。
2. 长寿药物
1）雷帕霉素：可以抑制哺乳动物雷帕霉素复合物1 (mTORC1)的靶蛋白，后者是代谢和细胞生长的主要调节因子,在小鼠中，使用雷帕霉素抑制mTORC1通过延长寿命来延缓衰老，通过防止老年痴呆症、癌症和T2D184等与年龄相关的疾病来延缓健康寿命，并非所有组织对雷帕霉素的反应都是一样的，而且存在物种特异性差异。雷帕霉素在防止衰老方面的效果似乎不如卡路里限制。
2）二甲双胍：一种广泛用于治疗T2D的药物，动物实验证明二甲双胍是一种很有前景的延长健康寿命的药物，在一项人体研究中，逆转了胸腺组织的表观遗传衰老，并将人类的预期寿命延长了大约2年(根据GrimAge时钟测量)，另一项小型研究的初步证据表明，二甲双胍可以减缓T2D192患者外周血的表观遗传老化。
3）烟酰胺腺嘌呤二核苷酸：氧化还原反应的必需辅酶，在人类中，皮肤、大脑、肝脏和血液中的NAD+水平会随着年龄的增长而下降，饮食中补充烟酰胺核苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)，两种NAD+前体分子，可以改善年龄相关疾病并延长健康寿命，各种NAD+依赖性酶协调表观遗传修饰。
4）α-酮戊二酸(α-KG)：TCA循环中的关键代谢物，也作为TET酶的辅助因子协助去甲基化。衰老过程中α-KG水平的改变可能会改变调节DNAm模式所需的TET酶的活性，补充α-KG可能会增加其作为TET酶辅助因子的可用性在小鼠中，补充α-KG可降低骨质疏松症等衰老表型的严重程度，延缓与年龄相关的生育能力下降，延长健康寿命和寿命。
5）亚精胺：一种天然存在的多胺，在新陈代谢中起着重要作用。人类和小鼠的亚精胺合成在衰老过程中都会下降。在小鼠中，补充亚精胺可以延长寿命和健康寿命，提供保护心脏的益处，并预防肝纤维化和肝细胞癌。在人类中，摄入亚精胺与降低血压和降低心脏病发病率相关，并可将死亡风险降低5.7年。多胺代谢的升高增加了必需底物s -腺苷蛋氨酸(SAM)的可用性，这有利于改变DNMT酶的活性。
3. 加强锻炼
长期有氧、抗阻和无氧运动均能改善DNA损伤，其原因与运动可以提高机体的抗氧化能力有关。急性运动、长期抗阻运动和无氧运动在降低DNA甲基化方面具有积极作用，其关键机制可能是运动诱导的活性氧使氧化型谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽比值和DNA甲基化转移酶的表达发生了改变，进而对DNA甲基化产生调控作用。
参考文献
Doi：10.1038/s41576-022-00477-6
Doi:10.1016/j.cell.2022.11.001
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