PNAS（IF=11.1）｜怀孕真的让年轻女性更快衰老吗？
2024-05-15
中科新生命
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进化理论的核心预测是，投入到繁殖中的能量是以牺牲身体的维护和修复为代价的，并加速了生物衰老，女性的高生育率预示着更短的寿命和更差的晚年健康状况。
2024年4月，哥伦比亚大学Calen P. Ryan团队在PNAS 杂志发表题为《Pregnancy is linked to faster epigenetic aging in young women》的研究文章。文章使用六种表观遗传时钟模型来量化生物衰老，以此测定年轻和中年早期(25至31岁)之间的纵向妊娠变化是否与这段时间内的表观遗传衰老变化有关，文中除了女性群体外，还将男性群体纳入比对之中。
研究材料
人血液样品（女性825例+331例，男性910例）
技术方法
DNA甲基化芯片
技术路线
步骤1：以CLHNS队列为基础，2005年为基线，2009和2014年随访调查，收集有关生殖史、心理和身体健康、行为、社会人口背景的问题；
步骤2：DNA甲基化检测（Illumina Inffnium MethylationEPIC BeadChip）；
步骤3：数据处理以及表观时钟模型测算。
实验结果
1. 队列人群生殖史、社会人口背景等信息
以2005年为基线，对女性/男性伴侣的生殖史（包括已知怀孕的次数、持续时间和结果）、家庭收入、父母受教育程度、资产（包括电力、冰箱、空调、电视、电风扇、汽车、住所房屋建筑类型等）、所在城市的城市化程度等信息做采集以及测算综合分数，并进行衰老测算；分别在2009年和2014年跟踪新怀孕的队列子集，收集每位妇女最后一次怀孕的血液DNA。
表1 队列社会人口学特征、生殖史和DNAm衰老测量总结
2. 成年早期怀孕的女性是否比没有怀孕的女性在生理上显得更老
对于基线样品，将怀孕(曾经怀孕与从未怀孕)作为变量，并纳入了社会经济地位综合衡量标准的十大主要因素做为协变量，分别使用6种表观时钟模型测算（第一代时钟Horvath和Hannum根据实际年龄训练；第二代时钟PhenoAge和GrimAge根据死亡率训练；DunedinPACE基于20年来19个器官系统完整性指标的变化进行训练；DNAmTL根据白细胞端粒长度训练）。发现，至少有一次怀孕史的女性在生物学上比从未怀孕过的女性更老。根据第一代和第二代时钟数据，怀孕分别加速女性衰老4.0至14.2个月，根据DunedinPACE数据，怀孕使衰老速度每年加快3.3%，根据DNAmTL数据，怀孕缩短白细胞端粒长度。
表2 怀孕(曾经怀孕与从未怀孕)与六种生物衰老表观遗传时钟测量年龄的关系
3. 怀孕次数多的女性是否比怀孕次数少的女性在生理上显得更老
以怀孕次数作为变量，并纳入了社会经济地位综合衡量标准的十大主要因素做为协变量，分别使用6种表观时钟模型测算，对于所有时钟衰老测量结果，怀孕史多的女性比怀孕史少的女性生理年龄更老，根据DunedinPACE数据，每次怀孕加速衰老2.0个月至5.2个月，根据DNAmTL数据，每次怀孕衰老加快1.9%，并缩短端粒长度。
表3 怀孕次数与六种生物衰老表观遗传时钟测量年龄的关系
图1 怀孕次数与六种生物衰老表观遗传时钟测量年龄的关系
4. 随访期间女性的衰老速度是否与此期间经历的怀孕次数有关
通过比较随访期间妇女与基线时妇女发现，怀孕次数较多的妇女在Horvath和Hannum第一代时钟上显示出更大的变化，但根据其他DNAm衰老测量没有显著变化。
图2 随访期间怀孕次数与六种生物衰老表观遗传时钟测量年龄的关系
5. 男性伴侣怀孕次数是否与其加速生物衰老有关
对910例男性样品使用相同横截面模型(减去当前伴侣怀孕状态的协变量)测算，发现没有证据表明伴侣至少怀孕一次的男性比伴侣没有怀孕的男性在生物学上年龄大，根据Levine的表型时钟，伴侣至少怀孕过一次的男性比伴侣没有怀孕过的男性在生物学上看起来更年轻，若纳入免疫细胞组成的敏感性分析，则这种影响在统计上并不显著。同时发现没有证据表明伴侣怀孕次数较多的男性在表观遗传学上比伴侣怀孕次数较少的男性更老，纳入免疫细胞组成的敏感性分析也得出了类似的结果。
表4 男性伴侣怀孕次数与六种生物衰老表观遗传时钟测量年龄的关系
文章小结
本研究使用六种表观遗传时钟来预测死亡风险、生理失调和生物衰退，提供的证据表明，与没有怀孕史的女性相比，至少有一次怀孕史的女性表现出更快的生物衰老。还表明，在成年早期怀孕次数较多的女性表现出更快的生物衰老。这些关系在潜在的社会、环境和遗传混杂因素(以社会经济地位、城市化程度、吸烟和遗传变异的形式)下是稳定的，并且在调整了细胞组成的差异后不会减弱。
值得关注的是，2024年3月耶鲁大学Hung Pham团队在Cell Metabolism 杂志上发表了题为《The effects of pregnancy, its progression,and its cessation on human (maternal) biological aging》的文章，研究中从119名怀孕早期、中期和晚期的妇女身上采集的血液样本，以及其中68名妇女分娩后大约3个月的第四份血液样本，使用使用基于主成分的表观遗传时钟(PCHorvath1、PCPhenoAge、PCGrimAge)、GrimAge2和衰老生物标志物(pace)来对生物衰老测算，期间调整了母亲的年龄、胎次、种族和民族、教育程度、家庭收入以及与DNA分析相关的技术因素。研究发现，在细胞类型调整后，除了PCHorvath1测量外，其他生物衰老测量都观察到妊娠相关的生物衰老增加，并在产后3个月内恢复。同时表示，对于产后3个月观察到的母亲生物年龄逆转是否会随着时间的推移而保持需要再进一步研究确认。
与妊娠相关的母体生物年龄变化
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