赶紧收藏丨5篇高分文章带你了解O-GlcNAc糖基化研究

1.【客户文章】代谢组+O-GlcNAc糖基化蛋白质组揭示高果糖饮食促进肝癌进展的新机制

流行病学研究指出，高果糖摄入与肝细胞癌（HCC）风险正相关。本研究详细揭示了果糖促进HCC进展的分子机制。

（1）果糖加速小鼠肝癌的肿瘤进展，摄入果糖后的肝脂肪变性和肿瘤负荷增加；

（2）代谢组检测发现果糖摄入改变HCC小鼠肝脏代谢特征，引起O-GlcNA糖基化前体来源的己糖胺合成途径（HBP）相关代谢物上调；

（3）高果糖摄入引起O-GlcNA糖基化的增加，且促进HCC进展；

（4）果糖来源的碳促进肿瘤的谷氨酰胺累积；

（5）GLUL是乙酸盐诱导的O-糖基化和HCC进展的关键蛋白；

（6）O-GlcNA糖基化蛋白组揭示高果糖摄入引起O-GlcNA糖基化修饰变化，果糖摄入组的O-糖基化强度高于对照组；

（7）果糖诱导的eEF1A1和CAPNS1的O-糖基化促进细胞增殖和HCC进展；

（8）在高果糖饮食小鼠中，肠道菌群乙酸盐增强O-糖基化并且促进HCC进展。

总体，本研究的结果显示，果糖的肠道微菌群衍生物——乙酸盐增强了肿瘤组织的O-GlcNAc糖基化，进而促进了肝癌进展。

文章解读链接：

署名文章Cell Metabolism（IF 29）丨重庆医科大学利用代谢组和O-糖基化蛋白组揭示高果糖饮食促进肝癌进展的新机制

2. O-GlcNAc糖基化修饰调控肿瘤细胞核苷酸从头合成的分子机制

作为癌症的一个显著特征，代谢重编程促进了糖酵解中间体的产生，以合成细胞所必须的物质如如核苷酸、脂质和氨基酸等。核苷酸的供应对癌细胞的快速增殖至关重要。本研究探索了O-GlcNAc糖基化在核苷酸从头合成中的作用机制。

（1）敲低N-乙酰氨基葡萄糖转移酶OGT可以显著降低细胞内DNA、RNA和核苷酸从头合成水平，该调控发生在PRPS1 催化5-磷酸(R5P)转化为磷酸核糖焦磷酸(PRPP)的关键步骤；

（2）PRPS1被证明是糖基转移酶OGT的新底物，质谱检测发现在S83和T166存在2个高可信的O-GlcNAc糖基化修饰位点；

（3）OGT介导的PRPS1 O-GlcNAc糖基化修饰可以促进PRPS1六聚体的形成，降低ADP/GDP对PRPS1酶活性的负反馈抑制，进而增强PRPS1的酶活性；

（4）PRPS1糖基化修饰与PRPS1 S180位点的磷酸化修饰相互抑制；

（5）PRPS1 O-GlcNAc糖基化可以促进肺癌细胞的核苷酸合成、细胞生长和增殖以及放化疗抵抗；而抑制PRPS1的O-GlcNAc糖基化可以使化疗耐药细胞重新对治疗变得敏感；

（6）Arts综合征的两个家系中鉴定到了一个PRPS1突变体R196W，该突变导致PRPS1与OGT的相互作用减弱、糖基化水平和酶活性显著降低。该结果也提示我们PRPS1的糖基化修饰与Arts综合征密切相关。

总体，本研究揭示了葡萄糖代谢异常造成的O-GlcNAc糖基化增加促进肿瘤细胞核苷酸从头合成与肿瘤生长、放化疗抵抗的分子机制。同时，本研究也发现了PRPS1糖基化修饰与Arts综合征的密切关联，或可成为干预Arts综合征的靶点。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01354-x

3.【客户文章】斑点型POZ蛋白（SPOP）的O-GlcNAc糖基化促进肝细胞癌发生发展

斑点型POZ蛋白（SPOP）是一类在肝细胞癌（HCC）中异常的E3泛素连接酶，在泛素化介导的蛋白质降解中起特殊作用。该酶最早在细胞核中被发现，而后续研究表明细胞质中的SPOP促进肾癌复发和进展。本研究探索肝癌中SPOP的亚细胞定位调控和功能。

（1）肝癌细胞中，SPOP 96位丝氨酸(Ser)高度O-GlcNAc糖基化；

（2）SPOP 96位丝氨酸(Ser) O-GlcNAc糖基化促进SPOP蛋白的核易位；

（3）SPOP 96位丝氨酸(Ser) O-GlcNAc糖基化促进肝癌细胞生长、迁移和侵袭，而S96A突变则抑制肝癌细胞生长；

（4）O-GlcNAc糖基化引起的SPOP核异位使细胞质中SPOP水平下降，进而影响其识别和泛素化底物蛋白Nogo-B，导致肝细胞癌细胞增殖和肿瘤进展。

总体，本研究揭示了SPOP O-GlcNAc糖基化在肝细胞癌发展中的关键作用并为肝细胞癌的诊断和治疗提供了分子基础。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41388-022-02589-z

1.低葡萄糖导致的O-GlcNAc糖基化失调能诱导神经元的阿尔兹海默病样生化改变

散发性阿尔茨海默病(sAD)是痴呆症的主要类型。脑葡萄糖代谢降低以及O-GlcNAc糖基化水平降低发生在症状出现之前，并与发病机制相关。本研究发现低葡萄糖可诱导PSC来源的神经元的sAD样表型，并探究了相关机制。

（1）降低葡萄糖浓度至一定水平可诱导人皮质神经元而非小脑神经元的阿尔兹海默病（AD）样生化改变；

（2）低葡萄糖改变神经结构和活性；

（3）O-GlcNAc糖基化的失调在低葡萄糖诱导的AD样表型中发挥重要作用；

（4）线粒体异常与降低的O-GlcNAc糖基化强相关，且先于AD样生化改变；

（5）人工增加O-GlcNAc糖基化水平（TMG处理，OGA抑制剂）可减轻低葡萄糖诱导的磷酸化tau（p-tau）和β-淀粉样蛋白(Aβ)进展。

总体，本研究发现失调的O-GlcNAc糖基化可能是低代谢和sAD样改变之间的直接分子联系。此外，本研究建立的AD样模型可用于探索疾病分子过程和药物开发。

文章链接：

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.13058

2. O-GlcNAc糖基化调控神经微丝轻链（NF-L）组装和功能且受到腓骨肌萎缩症(CMT)突变干扰

神经微丝(NF)细胞骨架对神经元的形态和功能至关重要。神经微丝-轻链(NF-L)亚基是体内NF组装所必需的，并且在腓骨肌萎缩症(CMT)亚型中发生突变。NF是高度动态的，其组装状态的调控尚不完全清楚。本研究揭示了NF-L组装调控中O-GlcNAc糖基化的重要作用。

（1）人NF-L受到O-GlcNAc糖基化的动态调节，质谱检测发现在头和尾结构域共有5个O-GlcNAc糖基化特异性位点；

（2）NF-L头结构域的位点特异性O-GlcNAc糖基化调控NF组装状态；

（3）NF-L头结构域的O-GlcNAc糖基化对细胞能动性调控是必需的；

（4）NF-L 的O-GlcNAc糖基化是营养依赖的；

（5）NF-L的O-GlcNAc糖基化参与直接和其他NF-L分子及INA蛋白的相互作用，显示了在NF网络中糖介导的相互作用；

（6）CMT（腓骨肌萎缩病）的致病突变（编码NF-L的NEFL基因上的多个突变）可导致NF-L的O-GlcNAc糖基化失调。

总体，本研究揭示了一个O-GlcNAc糖基化调节NF组装的机制：NF-L头结构域(T21/ S27/S34/S48)的O-GlcNAc糖基化促进了同型NF-L/NF-L和异型NF-L/INA的相互作用以及在稳态条件下组装和/或微丝组装维持。升高的NF-L O-GlcNAc糖基化减少了NF-L全长微丝的存在。而在CMT（腓骨肌萎缩病）中，多个致病突变可降低NF-L的O-GlcNAc糖基化水平，导致更多的NF的聚集。本研究结果提示了NF-L O-GlcNAc糖基化与神经退行性疾病间的关联，也为后续检测NF-L糖基化形式用作疾病诊断标志物提供了理论基础。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-42227-0