项目文章BMC Med（IF 9.3）| 北京协和医院利用代谢组学发现IgG4相关疾病新型标志物
2023-07-13
中科新生命
941
免疫球蛋白G4相关性疾病（IgG4-RD）是一种病因不明且复杂的免疫介导的纤维炎症性疾病，通常表现为血清IgG4水平异常升高，受累器官出现亚急性肿块或弥漫性器官肿大，常与肿瘤性疾病（如胰腺癌[PC]）、自身免疫性疾病（如原发性硬化性胆管炎[PSC]和干燥综合征[SS]）相混淆。先前研究已发现部分免疫球蛋白和免疫细胞可以作为IgG-4RD诊断标志物，但其诊断价值有限。IgG4-RD作为一种代谢相关疾病，代谢组学技术为探究疾病发病机制和寻找潜在新型诊断生物标志物提供了新的研究方向。
中国医学科学院北京协和医院检验科李永哲教授团队和风湿免疫科张文教授团队合作在BMC Medicine (IF 9.3)杂志上发表了题为“Distinct metabolic biomarkers to distinguish IgG4-related disease from Sjogren’s syndrome and pancreatic cancer and predict disease prognosis”的研究成果，首次利用代谢组学技术结合机器学习模型发掘鉴别IgG4-RD和其他易混淆疾病的潜在生物标志物，为IgG4-RD诊断和治疗提供了新的策略。中科新生命提供了非靶向代谢组学检测服务。
研究材料
IgG4-RD、胰腺癌（PC）、干燥综合征（SS）患者和健康对照者（HC）的血浆
技术路线
步骤1：IgG4-RD代谢特征谱；
步骤2：IgG4-RD诊断生物标志物；
步骤3：IgG4-RD预后生物标志物。
研究结果
1. IgG4-RD代谢特征谱
研究共纳入151例患者（87例IgG4-RD，33例PC和31例SS）和30例健康对照者，其中IgG4-RD患者根据器官受累情况进一步分为IgG4相关唾液腺炎或泪腺炎患者（IgG4-RSD，n=31）和IgG4相关胰腺炎患者（IgG4-RP，n=33）。
采用非靶向代谢组学对181例血浆样本进行分析，发现与HC相比，IgG4-RD中共有118种代谢物显著变化，其中咖啡酸显著下降，而D-谷氨酸显著上调；与PC相比，IgG4-RP中D-谷氨酸、柠檬酸和咖啡酸显著变化；与SS相比，IgG4-RSD中羟脯氨酸显著降低，表明纤维化过程中损伤模式不同。KEGG分析显示，IgG4-RD代谢紊乱主要与ABC转运蛋白、氨基酸代谢和糖酵解途径有关。表明与PC和SS相比，IgG4-RD具有不同的代谢特征谱。
图1 IgG4-RD代谢特征谱
2. IgG4诊断生物标志物
采用随机森林机器学习模型进一步对差异代谢物进行诊断标志物分析，发现咖啡酸和麦芽四糖可以区分IgG4-RD和HC（AUC=1）；D-谷氨酸和1-硬脂酰基-2-花生酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸可以区分IgG4-RP和PC（AUC=1）；羟脯氨酸可以区分IgG4-RSD和SS（AUC=1）。羟脯氨酸与ESR和血红蛋白显著相关；咖啡酸与血清IgG、IgG1和IgG4显著正相关，表明咖啡酸是IgG4-RD潜在的疾病功能靶点和治疗靶点。
图2 IgG4-RD诊断标志物
3. IgG4 预后标志物
为了探索与疾病复发相关的潜在生物标志物，根据患者的预后信息将IgG4-RD患者分为复发组（n=30）和非复发组（n=30）。与非复发组相比，复发组中共有13种代谢物显著变化，随机森林分析显示，由苯丙氨酸甜菜碱、1-（1z十六烯基）-甘油-3-磷酸胆碱、Pi 40:8、尿嘧啶和N1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酰胺五种代谢物组成的联合panel可以区分复发和非复发患者（AUC=0.8），可以作为预后潜在生物标志物。
图3 IgG4-RD预后标志物
文章小结
首次利用代谢组学技术描绘了罕见病IgG4-RD的代谢特征谱，发现5种代谢物可以作为诊断IgG4-RD和其他易混淆疾病的潜在生物标志物。ABC转运蛋白、氨基酸代谢和糖酵解途径与其发病机制显著相关，为IgG4-RD治疗提供了新靶点。
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