Eur Heart J（IF37.6）| 慢性肾病“心”患何解？SomaScan构建多蛋白质心衰风险预测新蓝图
2025-01-20
中科新生命
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慢性肾脏疾病（Chronic Kidney Disease, CKD）患者心力衰竭（Heart Failure, HF）风险远高于未患CKD的人群（28% vs. 6%）。因此，深入了解心力衰竭的发病机制并优化CKD患者的心力衰竭风险评估显得尤为重要。
2024年8月，德克萨斯大学西南医学中心的研究团队在European Heart Journal (IF37.6)上发表了题为“Incident heart failure in chronic kidney disease: proteomics informs biology and risk stratification”的研究。利用SomaScan®技术，在慢性肾功能不全队列（Chronic Renal Insufficiency Cohort, CRIC. n=2,906）中进行了血浆蛋白质组学分析，并在社区动脉粥样硬化风险研究（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC. n=1,136）中进行了验证。
科学问题
1.基于SomaScan®的大规模蛋白质组学能否揭示CKD患者HF风险相关的新型蛋白质？
2.基于多种蛋白质的风险预测模型与基于一般人群临床因素的心衰风险预测模型相比效能如何？
研究结果
1. 临床风险因素分析
CRIC队列中，新发心力衰竭的风险因素包括年龄较大、糖尿病、高血压、心血管疾病或周围血管疾病病史、较高的收缩压、较高的BMI、较长的QRS间期和较高的左室心肌质量指数（LVMI）。CKD相关的新发心力衰竭风险因素包括较低的肾小球滤过率（eGFR）、较高的尿蛋白与肌酐比率、较低的LDL和较高的甲状旁腺激素。在发生心力衰竭（HF）的患者中，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）之间几乎没有差异的临床风险因素。
2. 蛋白质与心力衰竭的关联性分析
依据可获得的最长随访期，研究团队将本研究关注的首要结局定义为14年内心力衰竭（HF）的发病率；将4年内HF、14年内HFpEF和14年内HFrEF发病率作为次要结局。
2.1 首要结局（长期心力衰竭）
在校正eGFR后，在SomaScan®检测的4,638种蛋白质中发现，202种蛋白质与长期心力衰竭风险显著相关（4%，P<1x10^-5，图1，附表1）。在对NT-proBNP等协变量进一步矫正之后，获得了17种与长期心力衰竭风险显著相关（P<1x10^-5）的蛋白质，其中3种在ARIC队列中得到了验证。
2.2 次要结局（HFpEF和HFrEF）
在校正eGFR后，发现26种蛋白质与HFrEF风险显著相关（P<1x10^-5，图1，附表1），其中3种在ARIC队列中得到了验证；而有46种蛋白质与HFpEF风险显著相关（P<1x10^-5，图1，附表1），其中10种在ARIC队列中得到了验证。
图1 调整eGFR后的CRIC队列中，4,638种蛋白质与HF及其亚型之间的关联。极端的风险比（HR）值：HR>2或<0.5。
随后，作者对CRIC中与心力衰竭风险显著相关（P<0.05）的蛋白质进行了GO功能富集分析（859种蛋白质与心力衰竭风险相关、95种蛋白质与HFpEF风险相关和166种蛋白质与HFrEF风险相关），这些蛋白质主要是与血管和心肌细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）组成与修复功能相关，包括分泌糖蛋白、影响ECM修复的生长因子、调节血管平滑肌和ECM之间相互作用的受体调节等功能，GSEA富集分析进一步证明了这一结论。
3. 孟德尔随机化
作者使用孟德尔随机化分析来确定心力衰竭相关蛋白质的潜在因果效应，包括在CRIC中发现与心力衰竭相关、在ARIC中得到验证以及用于后续模型构建的蛋白质。利用来自HERMES联盟的基因组关联研究汇总数据，发现了6种蛋白质存在显著因果关联（FDR<0.2, 对应于P<0.05）,包括FCRL4、MSRE和在Therapeutic target database鉴定为可成药靶标的FCG2B、IGFBP3、CAH6和ASGR1（图2）。
图2 孟德尔随机化分析。HERMES全基因组关联研究中的孟德尔随机化分析表明，6种蛋白质存在显著因果关联（P< 0.05）。在deCODE中鉴定了pQTLs。 * 在ARIC队列中得到验证的蛋白质。† 潜在的可成药靶点。
4. CRIC和ARIC患者心力衰竭风险预测模型
接下来，作者为CKD人群构建了多种心力衰竭风险预测模型，包括临床模型、蛋白质模型和临床-蛋白质混合模型，评估了基于蛋白质的预测模型能否比基于一般人群的心力衰竭发展临床风险方程具有更好的预后效用。
4.1 临床模型
Pooled Cohort Equations to Prevent Heart Failure（PCP-HF）是一种用于评估10年内发生症状性心力衰竭（HF）风险的工具，主要基于常规临床数据，但是PCP-HF对CKD患者的心力衰竭风险预测效果不佳。在这里，作者对四种临床模型进行了评价：
(i)原始的PCP-HF模型（基于已发表参数）；
(ii)重新拟合到CRIC队列的PCP-HF模型；
(iii)重新拟合到CRIC队列的PCP-HF模型，加上eGFR和蛋白尿；
(iv)基于CRIC人群临床因素的预测模型。
4.2 蛋白质模型
作者针对首要结局（14年HF，48种蛋白质）和次要结局（4年HF，30种蛋白质；14年HFrEF，5种蛋白质; 14年HFpEF，33种蛋白质）分别开发了单独的多蛋白风险模型。
4.3 临床-蛋白质混合模型
利用弹性网络(elastic-net，EN)开发了临床-蛋白质混合模型。候选风险因素包括：
(i)基于CRIC人群临床因素的预测模型+蛋白质（包含NT-proBNP）；
(ii) 蛋白质+临床因素+射血分数（EF）、左心室质量指数（LVMI）。
对于首要结局（14-year HF），蛋白质模型的C统计量（反映判别力）显著优于重新拟合到CRIC队列的PCP-HF模型（P<0.001，图3）。而对于次要结局（4-year HF, 14-year HFrEF），蛋白质模型的C统计量显著优于重新拟合到CRIC队列的PCP-HF模型或基于CRIC人群临床因素的预测模型（P<0.05，图3）。在ARIC队列中的验证结果也表明，蛋白质模型在所有HF结果中的表现均优于PCP-HF风险评分。
图3 基于CRIC队列的临床、蛋白质和临床-蛋白质混合风险预测模型（测试集：训练集=2：8）。C统计量计算基于单侧t检验。
对eGFR < 60 mL/min/1.73 m2的1,136名参与者进行蛋白质组学模型验证，发现HF和HFrEF模型的区分度良好；对于HFpEF，区分度较低但可以接受。ARIC中的预测模型在短期HF预测方面表现良好，但在长期预测方面还需要改进。此外，还发现ARIC中改装PCP-HF的C统计量略低于原始PCP-HF。对于所有HF结局，蛋白质模型的C统计量都超过了重新拟合到CRIC队列的PCP-HF模型，并且在14年和4年的HF中超过了原始的PCP-HF。
5. 随时间变化的AUC和亚组分析
为了捕捉不同时间范围内区分度的差异，作者评估了临床、蛋白质和混合模型在所有14年结局的年度时间变化的曲线下面积（AUCs）。短期内（≤4年），临床和蛋白质模型对于HFpEF的区分度更好（图4）。
图4 风险预测模型随时间变化的AUCs
研究小结
本文通过基于SomaScan®技术的大规模蛋白质组学分析，揭示了CKD患者中心力衰竭相关的新型蛋白质生物标志物和潜在中介因子，并开发了多蛋白质风险模型，这些模型在预测HF方面优于现有的PCP-HF风险评分。研究结果不仅为理解CKD患者中HF的发病机制提供了新的见解，还为开发新的治疗靶点提供了重要的信息。
附表1. 与CRIC和ARIC患者心力衰竭结果相关的蛋白
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