项目文章J Hazard Mater | 山西大学联合山西省中医院深度空间代谢组揭示PM2.5暴露增加胚胎停育风险的机制
2025-01-03
中科新生命
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细颗粒物（PM2.5）与胚胎停育（EGA）有关，PM2.5增加了太原早产儿的风险。然而，PM2.5与孕妇EGA和绒毛之间的代谢调控机制尚不清楚。2024年12月，山西大学李瑞金教授联合山西省中医院张淑芬主任医师研究团队在Journal of Hazardous Materials（IF12.2）上发表题为“Study of Association between Embryo Growth Arrest (EGA) and Atmospheric Fine Particulate Matter Pollution (PM2.5) and Spatial Metabolomics of Villi Derived from Pregnant Women”的研究，揭示PM2.5与EGA的关系，为政策制定提供科学依据，以控制空气质量，保障妇女和儿童的健康。中科新生命为本研究提供深度空间代谢组分析。
研究材料
30例EGA患者和30例入院的正常妊娠妇女
研究步骤
步骤1：EGA组绒毛组织病理异常及血清中生物标志物改变；
步骤2：PM2.5与EGA有直接相关性；
步骤3：深度空间代谢组揭示EGA和对照组的代谢物差异变化；
步骤4：深度空间代谢组揭示EGA组和对照组绒毛代表性代谢物差异表达；
步骤5：EGA组与对照组绒毛组织中KEGG通路及代谢物表达的比较分析。
研究结果
1. EGA组绒毛异常病理及生物标志物改变
相比较对照组，EGA组滋养层细胞排列不规则，细胞间间隙增大、数量增加和异常增生，绒毛中炎症细胞也更多，其血清中PAPP-A、PROG和VEGF浓度显著降低。logistic回归分析发现，PAPP-A和PROG水平升高与EGA发生风险降低相关，这两项指标在EGA组血清的水平下降，表明胎盘滋养细胞功能受损、血管生成受损、黄体功能不全等，共同导致胚胎着床困难。妊娠早期血清PAPP-A、VEGF、PROG水平的降低均与EGA有较高的相关性，监测血清PAPP-A、VEGF和PROG水平有助于预测EGA。
图1 (A)对照组和EGA组绒毛组织病理学特征
(B)两组血清样品中3种生物标志物的含量
2. PM2.5与EGA的相关性
logistic回归分析显示，居住在PM2.5相对较高的孕妇EGA风险相比对照组高出17% ，为PM2.5暴露与EGA之间的关系提供了直接证据。对照组和EGA组血清中金属(Cr, Ni, Cu, Zn, Pb)、多环芳烃（PAHs）均与PM2.5显著相关，表明PM2.5暴露对孕妇妊娠期的影响；其次， EGA组三种生物标志物（PPAP-A、VEGF和PROG）显著低于对照组，且PM2.5浓度变化显著的负相关，表明PM2.5浓度高可能导致EGA孕妇血清生物标志物水平降低，可能增加EGA的风险；此外，以往研究某些金属和PAHs与EGA相关，在本研究得到证实。综上，PM2.5与EGA直接相关。
表1 两组血清样品中生物标志物与某些因素（金属和多环芳烃）相关性
3. EGA和对照组的代谢物差异变化
深度空间代谢组结果突出了对照组和EGA组样本之间的显著代谢差异，HE病理图像中观察到的病理变化对应着代谢物的差异表达，表明病理变化对应独特的代谢表达特征。
图2 深度空间代谢组揭示EGA组和对照组空间代谢分子特征
4. EGA组和对照组绒毛代谢物差异表达的鉴定
深度空间代谢组揭示EGA组和对照组绒毛中代谢物空间分布的差异，EGA组鉴定出52种差异代谢物（DMs）上调、209种差异代谢物（DMs）下调；KEGG通路共定位分析，6个代表性差异代谢物空间代谢谱差异，表明EGA相关的代谢途径发生了变化；差异代谢物热图显示DMs丰度在对照组中增加，而在EGA组中减少（dITP、GDP、GTP、dGTP、CTP和UTP均下调），表明两组之间代谢分子存在显著差异，也强调了与EGA相关的潜在代谢失调，胎儿代谢可能受到破坏，这些代谢改变可能导致与EGA相关的发育障碍。综上，了解绒毛内的原位代谢物表达对揭示代谢物在EGA发病机制中的作用至关重要，便于阐明受影响的特定代谢途径及其对胎盘功能和胎儿发育的影响，深入了解EGA的机制。
图3 EGA组和对照组绒毛代表性差异代谢物特征及空间分布
5. EGA组与对照组绒毛组织中KEGG通路及代谢物表达的比较分析
代谢通路富集及差异丰度分析强调了RNA转运、Rap1信号通路、内吞作用、自噬-动物、Ras信号通路、嘌呤代谢和嘧啶代谢等代谢途径的重要性，在妊娠早期至关重要的6种显著差异代谢物（dITP、GDP、GTP、dGTP、CTP和UTP）均富集在这些通路中，进一步揭示这些DMs在与EGA发病机制有关的各种代谢途径中的潜在调节作用。
EGA组绒毛组织中嘌呤代谢途径代谢物（GTP、CTP、UTP、dGTP）水平较低，表明与EGA相关的代谢物水平发生改变，通过空间代谢组表征可作为EGA早期预警的生物标志物。与正常妊娠相比，FGR孕妇胎盘中p62表达水平降低，ROS和自噬水平升高，这种失调可能潜在地损害滋养细胞的侵袭能力，导致浅胎盘附着。本研究揭示了嘌呤代谢和嘧啶代谢两种代谢途径及其关键代谢物在EGA发生中的作用；还进一步明确Ras信号通路及相关代谢分子、FcγR在EGA发生中的关键作用。
图4 两组差异代谢物富集结果及代表性代谢途径展示
总结
本研究为PM2.5暴露会增加EGA的风险提供了直接和间接证据，明确嘌呤和嘧啶代谢途径、Ras信号通路以及GDP、GTP、CPT和UPT等差异代谢物可作为EGA原位空间成像潜在生物标志物，强调了代谢途径和差异表达代谢物在EGA过程中的重要调控作用。此外，PM2.5和EGA之间的相关性强调了深度空间代谢组在阐明PM2.5暴露增加EGA风险的机制中的重要性。
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