Adv Sci丨揭秘修复大师PGE2：上交大刘珅揭示PGE2在肌腱修复中的关键作用机制

不同类型模型小鼠

髓系细胞分泌PGE2并激活感觉神经中的EP4，感觉神经参与PAF和肌腱愈合，从而增加肌腱周围粘连。

人样本的scRNA-seq结果显示显示：COX2主要在髓系细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞）中表达；EP4在髓系细胞（如巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞）、成纤维细胞和T细胞中表达。这些发现表明，EP4而不是EP1、EP2或EP3参与了人类PAF。

鼠样本的scRNA-seq鉴定出六个主要的细胞簇：巨噬细胞（小鼠肌腱粘附组织中的主要细胞类型）、成纤维细胞、内皮细胞、中性粒细胞、B细胞和T细胞；COX2主要在髓系细胞（如巨噬细胞和嗜中性粒细胞）和成纤维细胞中表达；EP4在巨噬细胞、成纤维细胞和T细胞中表达。这些发现表明，EP4而不是EP1、EP2或EP3参与了小鼠PAF。

Lysm COX2^-/-小鼠在建模后粘附面积有所减少，组织得到修复。肌腱周围粘附组织中COL1A1、COL3A1和COX2的mRNA表达降低；PGE2水平降低；修复肌腱的最大载荷和刚度也降低。

CD68是髓系细胞的标志物，在Lysm COX2^-/-小鼠建模后CD68⁺COX2⁺面积减少，粘附减少。

这些结果表明，PGE2在小鼠肌腱愈合过程中由髓系细胞和成纤维细胞分泌，肌成纤维细胞中的COX2基因对PGE2的分泌并不重要。PGE2水平的降低可能会降低PAF，并会损害修复肌腱的生物力学特性 

Advillin EP4^-/-小鼠在建模后肌腱周围粘连较少，粘附面积百分比和粘附分级量表降低； ROM显著增加；COL1A1、COL3A1和EP4的mRNA表达降低，COX2的mRNA表达增加，表明COX2对感觉神经中EP4的缺失有代偿性增加；建模7d内PGE2水平增加；但是建模14天后修复肌腱的最大负荷和刚度降低。降钙素基因相关肽（CGRP）是感觉神经的标志物，Advillin EP4^-/-小鼠的CGRP⁺EP4⁺面积减少。这些结果表明，PGE2激活感觉神经中的EP4，介导PAF和肌腱修复。坐骨神经中EP4的缺失降低了PAF，损害肌腱的生物力学特性。

在建模后第14天，Parecoxib治疗组的粘连较少，ROM增加，COL1A1、COL3A1和PGE2降低，在疗后改善主动运动总和（TAM）。这些实验表明，抑制COX2可以降低PGE2水平和粘附形成，降低了小鼠PAF，损害修复肌腱的生物力学特性。

在建模后第14天，PGE2治疗组与空白组对比，粘连较多；ROM降低；COL1A1和COL3A1的mRNA表达增加；修复肌腱的最大负荷和刚度增加。然而， PGE2治疗并没有改善Advillin EP4^-/-小鼠修复肌腱的最大负荷或刚度。这些结果表明，PGE2治疗通过激活感觉神经中的EP4改善了修复肌腱的生物力学特性，增加肌腱周围的粘附。

该研究利用多条上下通路转基因小鼠验证了PGE2在PAF中的体内功能，并对人和小鼠标本进行scRNA-seq以确定PGE2可能的通路，并研究了PGE2对肌腱修复的影响，最终揭示PGE2在PAF和肌腱修复中的复杂作用。