Nat Aging | 女性比男性老得更快！万人队列，跨越25年随访，揭示女性生理年龄与衰老的关系为何比男性更紧密

研究对象为10,000名40-70岁的健康个体；收集其血液、粪便、口腔样本。

临床、生理、行为和多组学数据。

基线收集的信息包括病史、生活方式和营养习惯、生命体征、人体测量、血液测试结果、心电图（ECG）、踝臂压力指数（ABI）、肝脏超声和双能X射线吸收仪（DXA）测试。进行了血糖水平（CGM）和睡眠的连续监测。

多组学检测包括肠道微生物组、口腔微生物组、脂质组和免疫细胞检测。

该研究涉及超过10,000名年龄40-70岁的健康参与者，是一个大规模前瞻性的人类队列研究。研究收集了全面的临床、生理、行为和多组学数据，这些数据被归类为14个主要的生理系统和环境暴露类别，以表征生理系统和环境暴露，每个类别包括一系列相关的测量数据。通过整合多种类型的数据，以全面评估特定生理系统的状态。

为了描述所分析的每个生理系统的衰老变化，研究者扩展了以往计算生物年龄（BA）^[3]的概念。通过开发基于梯度提升决策树算法的机器学习模型，用于预测参与者的实际年龄（CA）。并定义了生物年龄BA评分，用于综合评估个体生理状态和衰老程度。

研究发现，在不同生理系统的年龄预测模型中，男性和女性之间存在显著的差异。例如，基于血浆脂质的年龄模型在女性中的预测准确性（r²）高达51.48%，而在男性中仅为31.42%。基于五个系统（血浆脂质、骨密度、睡眠特征、肾功能和肝脏健康）的年龄模型在女性中的性能显著优于男性。仅一个系统（基于衰弱相关的参数）在男性中的性能优于女性。尽管研究者发现不同系统的BA评分之间有几个显著的相关性，但这些相关性相对较小，表明BA评分在很大程度上是独立的。BA评分高于实际年龄可能表明个体的生理系统老化速度较快，了解BA评分与健康状况的关系可以帮助开发针对性的健康干预措施，以减缓衰老过程和降低疾病风险。

以往研究已证明，BA年龄大于CA年龄会增加未来患几种慢性疾病和死亡的风险。由于该研究未包括长期随访，研究者进一步检查了通过计算的BA评分是否与基线时的医学诊断相关（图3）。对于男性和女性，分别使用逻辑回归模型估计了每一个BA评分（14个）与49个医学检测指标之间的关联。研究发现了54个显著的关联，其中30个关联在女性中发现，24个在男性中发现，有14个关联在两性中都存在。另外还发现了一些性别特异性的关联，例如基于骨密度的BA评分，在女性中与低骨量疾病和骨折的医疗诊断相关，在男性中与背痛相关。基于肝脏健康的BA评分在女性中与非酒精性脂肪肝病相关，但在男性中无关联。一些与代谢综合征（如糖尿病、非酒精性脂肪肝病、高脂蛋白血症和高血压）相关的医疗诊断与多个生理系统的BA评分相关，涉及到人类健康的多方面因素，如胰岛素抵抗、血浆脂质、身体成分、心血管健康和睡眠特征。通过这部分研究，研究者提供了BA评分与实际健康状况之间关系的实证关系，这些发现有助于更好地理解衰老过程与健康状态之间的联系。

鉴于不同个体的衰老过程观察到的速率不同，研究者进一步探索了其变化是否取决于CA和性别。研究者将参与者按年龄进行分组，然后计算每个模型的BA评分的相对标准差（变异系数）。对于每个生理系统的BA评分模型，研究者分别对男性和女性进行了分析，以评估BA评分的变异性是否随着年龄的增长而变化（图4）。

研究发现，一些生理系统BA评分的变异随着年龄的增长而显著变化，表明衰老过程的分子差异可能与真实年龄有关。此外，某些生理系统BA评分的变异性在不同性别之间存在差异，可能与不同性别在衰老过程中的生理变化有关。研究者提出了可能的生物学解释，即早期生活中的生物和生理机制可能处于较强的稳态，但随着环境、行为和遗传因素的累积暴露，这些机制随着年龄的增长开始失去效力，导致个体间的差异逐渐增大。对于饮食等行为因素，研究发现随着年龄的增长，个体间的差异减小，这可能表明随着年龄的增长，人们的饮食行为变得更加相似。通过这部分研究，研究者提供了关于衰老过程异质性的新见解，并强调了在衰老研究中考虑年龄和性别因素的重要性。

研究者探讨了女性参与者的更年期状态是否可以通过计算的BA评分来反映。研究者对女性参与者进行了分析，使用逻辑回归模型，仅基于CA和BA评分来分类绝经前和绝经后的女性（图5）。研究发现，14个模型中有4个模型的BA评分与更年期状态有显著关联，主要基于免疫系统、血脂、血液系统和肾功能相关的参数，其中血脂模型最为显著。这些与更年期状态显著正相关的模型都是基于来自血液样本的检测分子。研究者通过绘制模型预测与原始CA值的对比图，观察到一个50岁初周围的S形趋势，与女性在更年期经历的生理变化相一致。这些发现表明，与血液相关的BA评分可以作为反映女性更年期状态的一个指标。

研究者推广深度纵向队列，进行了多组学检测，基于多维度临床指标与生物分子设计了机器学习模型来预测实际年龄，并计算了代表不同生理系统的衰老评分，揭示了性别间不同的衰老模式，揭示了系统特异性的衰老动态变化，提供了一个更全面的衰老过程视角，并为个性化医疗及预防策略奠定了基础；同时提出了未来研究的方向，包括进一步探索性别在衰老过程中的作用、优化衰老时钟模型，以及将这些发现转化为临床实践的必要性。