科研界洞悉未来的神奇魔杖：表观时钟——年龄衰老与死亡预测的计时器

目前，Horvath表观遗传时钟是应用最广泛的表观遗传时钟，已在多个领域如癌症、阿尔茨海默病、衰老以及生活方式等方面得到广泛的数据支持。 

这是首个多组织年龄估计器，它使用了来自不同寿命阶段的多个细胞、组织和器官的DNA。基于Illumina 27k或Illumina 450k阵列，从7844个儿童和成人非癌症样本中获得甲基化数据，评估了51种不同组织和细胞类型的DNA甲基化水平，从而构建了多种组织和细胞类型的表观遗传时钟。该时钟是根据数学算法自动选择的353个与年龄相关的CpGs创建的，其中193个CpGs与年龄呈正相关，另外160个CpGs与年龄负相关。惩罚回归模型使用0至20岁年龄的对数转换版本作为结果的度量，以更好地拟合线性数据。其测算年龄与实足年龄之间的相关性为0.96。该模型精度高，寿命长，适用于各种组织和细胞类型（几乎涉及到所有的组织器官，包括全血、小脑、结肠、肾、肝、肺等）。

Hannum时钟是一种基于单一组织DNA甲基化的年龄估计器，由482名白种人和174名西班牙裔成年人全血样本的450 K甲基化数据构建而成。它基于71个与年龄相关的CpGs，并使用弹性净回归来预测个体实足年龄。其测算年龄与实足年龄之间的相关性为0.96。

由于该模型仅在成人全血样本中进行了训练，因此在应用于非血液组织和儿童样品时，存在明显的偏差估计。与Horvath的表观遗传时钟相比，Hannum的表观遗传时钟在预测成人血液样本方面显示出更高的准确性。

第一代表观遗传时钟与血压、血脂和葡萄糖等临床特征的相关性较弱。为了整合这些临床生物标志物，开发了一种被称为“DNA表型”的表观遗传时钟，该模型使用了来自美国第三次全国健康和营养调查(NHANES III)的临床数据，并结合了10个临床特征，包括实足年龄、白蛋白、肌酐、葡萄糖、C-反应蛋白水平、淋巴细胞百分比、平均细胞体积、红细胞分布宽度、碱性磷酸酶和白细胞计数。然后使用惩罚回归模型对这些数据进行血液DNA甲基化水平的回归。基于3个芯片(27 K, 450 K, 850 K)上的513个与年龄相关的CpGs，实现了跨芯片平台的适用性。DNAm表型可以区分相同实足年龄个体的发病率和死亡率风险。与Horvath时钟相比，它在预测10年和20年的死亡率方面表现出明显的优势，其与行为生活方式的关联甚至更强。 DNA表型也显示出与基因表达的强相关性，如促炎和干扰素途径的激活增加，转录和翻译机制的激活减少，DNA损伤反应和核线粒体特征。

血液中表观遗传年龄加速的测量结果与自然死亡风险的增加有关，如果表观遗传年龄大于实足年龄，则称为表观遗传年龄加速，如果表观遗传年龄小于实足年龄，则称为表观遗传年龄减速。实足年龄与表观遗传年龄的偏差是衰老研究领域的热点之一。

表观遗传时钟在衰老领域开启了分子研究的新时代，但是关于表观遗传时钟如何介导衰老的表型表现与实足年龄之间的关系，我们知之甚少，为了解决这个问题，需要进一步的纵向队列研究。

现有的表观遗传时钟不仅在CpGs谱上存在差异，而且在组织起源和种族上也存在差异，导致研究之间存在很大的异质性，并限制了应用。因此，未来的流行病学研究可能会考虑采用易于获取的DNA来源，以获得更可靠和更大规模的生物体年龄估计。

表观遗传学研究的另一个限制是单个细胞之间的差异，无论是在个体水平还是在组织水平。衰老组织中零星的衰老细胞已被证明是器官功能退化的潜在驱动因素。为此，对衰老过程和与年龄相关的病理的新见解将需要从大细胞来源数据的同质性转变为单细胞分析的异质性。表观基因组图谱中，细胞类型的离散程度以及类似时钟的行为在多大程度上是细胞自主的。