珠联璧合还是千帆竞发？乳酸化修饰与其他PTMs的crosstalk机制
2024-08-05
中科新生命
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细胞代谢产生大量的中间代谢物，这些中间代谢物可以作为翻译后修饰的反馈和前馈调节物质。在这其中，糖酵解的代谢产物之一——乳酸衍生碳介导糖酵解、乳酸和蛋白质乳酸化修饰之间的串扰。一些研究已经确定了蛋白质乳酸化在与细胞命运决定、胚胎发育、炎症、肿瘤和神经精神疾病相关的人类疾病中的关键作用。进一步的研究证实，蛋白质乳酸化对葡萄糖代谢和糖酵解开关至关重要。此外，在炎症、纤维化和癌症等病理过程中，蛋白质乳酸化展现出多种功能。
随着LC-MS/MS技术的发展和赖氨酸酰化种类的不断扩大，越来越多的研究揭示了赖氨酸酰化在底物蛋白、催化酶、生理功能和相关疾病等方面的相似性。赖氨酸酰化是由“writer”和“eraser”之间的动态平衡酶调节的。在组蛋白乙酰转移酶家族中，p300被认为是迄今为止最“混杂”的乙酰转移酶，因为其超过了最初描述的乙酰转移酶活性，可以催化不同类型的酰基修饰，包括丙酰化、丁酰化、异丁酰化、β-羟基丁酰化、2-羟基异丁酰化、乳酸化、巴豆酰化和异烟碱化等。在“eraser”方面，也已经有研究发现， 存在一些Kla“擦除剂”，如HDAC1-3，在不同的酰基修饰中发挥广泛作用。因此，乙酰化、乳酸化和巴豆酰化等酰化修饰之间会存在串扰的协调或竞争效应，从而形成给定蛋白质的整体修饰景观。
此外，赖氨酸残基的酰化除了通过酰基转移酶“writer”酶介导外，也存在非酶机制介导：一个依赖于pH值的过程，在较高的pH值下会发生更多的乙酰化。而糖酵解乳酸相关的高质子产生与细胞内酸化有关，因此可能成为非酶蛋白乙酰化的调节剂。此外，乳酸可以抑制HDAC活性，促进基因表达的变化。因此，乳酸对HDAC的抑制作用是导致依赖乳酸的Kla修饰与其他酰基赖氨酸修饰之间的PTM串扰的另一个机制。
乳酸化修饰与其他酰化修饰的串扰机制
案例一：
多菌败血症中巨噬细胞 HMGB1 乳酸化、乙酰化的共同作用
标题：Lactate promotes macrophage HMGB1 lactylation, acetylation, and exosomal release in polymicrobial sepsis
期刊：Cell Death & Differentiation
发表时间：2021.08
研究背景：脓毒症是一种对感染反应失调导致的器官功能障碍综合症，已有研究表明血清中乳酸水平的升高与脓毒症死亡率呈正相关。HMGB1是一种普遍存在的核蛋白，也可由活化的巨噬细胞释放，以协调炎症反应。临床证据表明，循环HMGB1水平显著升高，并与脓毒症的严重程度和死亡率呈正相关。本研究探讨了乳酸是否能促进多微生物脓毒症期间巨噬细胞中HMGB1的乳酸化和乙酰化。
主要研究结论：多微生物感染脓毒症期间，巨噬细胞通过单羧酸转运体（MCT）摄取细胞外乳酸后，除直接通过p300/CBP依赖机制促进HMGB1乳酸化外，也会抑制去乙酰化酶SIRT1活性、将p300/CBP招募到细胞核，从而促进HMGB1的乙酰化。巨噬细胞中被乳酸化/乙酰化的HMGB1会通过外泌体释放，破坏内皮完整性并增加血管通透性，导致内皮细胞屏障功能障碍，促进脓毒症进展。本研究表明了巨噬细胞摄取外源乳酸后，会产生多种途径的激活从而使目的蛋白发生多种赖氨酸位点上的酰基修饰来参与细胞的生命活动的共同调控。
巨噬细胞中HMGB1的乳酸化和乙酰化修饰增加血管通透性并加剧多微生物感染的脓毒症
案例二：
乳酸介导的组蛋白乳酸化竞争抑制其乙酰化而激活HK2，加强肝星状细胞活化和肝纤维化
标题：Hexokinase 2-mediated gene expression via histone lactylation is required for hepatic stellate cell activation and liver fibrosis
期刊：Cell Metabolism
发表时间：2023.07
研究背景：肝纤维化是肝脏对各种损伤的伤口愈合反应，其中肝星状细胞（HSC）的激活在纤维化形成中发挥重要作用。最近的研究表明，糖酵解重编程是HSC激活的特征之一，抑制糖酵解可有效抑制HSC激活。HSC激活后产生的乳酸参与了HSC激活的后续过程，但乳酸与HSC激活的相关潜在机制并不清楚。
主要研究结论：HK2（己糖激酶2）的表达提高了糖酵解活性和乳酸的产生，并通过影响H3K18乳酸化修饰影响基因表达。然而，H3K18乙酰化修饰在静息态的HSC与体内激活的HSC中的水平相当，在体外HSC激活过程中被抑制，且敲除HK2后，原代HSC的H3K18乳酸化和乙酰化修饰都下降，外源性乳酸补充恢复了乳酸化修饰，但乙酰化修饰进一步下降。另外，I类HDAC抑制剂促进H3K18的乙酰化修饰，而抑制其乳酸化修饰，从而抑制HSC激活。这些证据都表明了H3K18的乳酸化修饰和乙酰化修饰存在竞争关系，乳酸是通过H3K18乳酸化修饰而不是乙酰化修饰促进HSC激活相关基因的表达，进而促进HSC的激活。
活化的HSC中HK2表达增加促进乳酸产生，促进H3K18乳酸化修饰而非乙酰化修饰，从而促进HSC激活相关基因的表达，进一步促进HSC的后续激活。
乳酸水平受糖酵解调节，与代谢重编程、基因表达、组蛋白乳酸化和非组蛋白乳酸化有关，可作为糖酵解开关的表观遗传修饰标志。然而，随着研究的不断进展，赖氨酸酰化种类的不断扩大，越来越多的研究揭示了赖氨酸酰化在底物蛋白、催化酶、生理功能和相关疾病等方面的相似性。但也有许多证据在表明复杂的多重生物学效应的激活很可能使得这些赖氨酸酰化之间也存在竞争，极大地增加了组合修饰的潜在复杂关系。不同类型的酰基修饰之间的串扰尚未被完全理解，在揭示酰基化与其他PTM之间的功能相互关系方面也仍旧需要进一步深入探索。
1. Lactate and Lactylation: Clinical Applications of Routine Carbon Source and Novel Modification in Human Diseases. Mol Cell Proteomics, 2023 Oct.
2. Lactate promotes macrophage HMGB1 lactylation, acetylation, and exosomal release in polymicrobial sepsis. Cell Death Differ, 2021 Aug.
3. Hexokinase 2-mediated gene expression via histone lactylation is required for hepatic stellate cell activation and liver fibrosis. Cell Metab, 2023 Jul.
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