代谢物靶点研究：重塑疾病治疗的未来！5篇顶刊解读带您领略代谢物靶点研究魅力！
2024-07-18
中科新生命
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代谢物在生物体内的多重角色已经超越了作为表型特征的简单标志。它们具备与蛋白质紧密结合的能力，通过这种结合，代谢物能够精细调控蛋白质的功能，从而对疾病相关的信号传递路径施加影响，进而对疾病的演变过程发挥关键作用。在当前的科学研究中，揭示代谢物与其直接作用的靶蛋白之间的关系，并阐释这种作用如何影响代谢物的功能，已经成为衡量研究深度和创新性的一个重要标准。
小编梳理了多篇2024年上半年的文章以供参考。
参考文章
1. 肠道菌群代谢产物2MBC通过结合并激活整合素α2β1促进糖尿病血栓并发症
2024年2月中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡教授联合其他团队在Cell Metabolism（IF=27.7）共同发表了题为“Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1”的研究论文，揭示了肠道菌群衍生的代谢产物二甲基丁酰基肉碱（2-methylbutyrylcarnitine, 2MBC）是导致血栓风险升高的关键危险因素，其可通过直接结合并激活血小板膜受体整合素α2β1，从而增强血小板的反应性。
该研究首次报道了肠道菌群衍生的代谢产物2MBC是一种新型的体内促血栓小分子化合物，其可作为信号分子直接结合并激活细胞受体传递细胞内信号，从而发挥对细胞的功能调控作用。上述发现提示2MBC可能是糖尿病等代谢性疾病血栓并发症的潜在治疗新靶点，为该病的防治提供新的策略和思路。
图1 2MBC作用机制模式图
2. 鞘脂代谢产物-鞘氨醇促进肿瘤微环境中Treg细胞分化的作用机制
2024年4月中国科学技术大学崔国梁/马思聪团队共同通讯在Science immunology（IF=17.6）发表论文“Serine enrichment in tumors promotes regulatory T cell accumulation through sphinganine-mediated regulation of c-Fos”，揭示了肿瘤微环境（TME）中丝氨酸富集与Treg细胞积累之间的由鞘氨醇-c-Fos信号轴介导的联系。
该研究揭示了TME中丝氨酸富集促进Treg细胞积累和免疫抑制的新机制，该机制由代谢产物鞘氨醇及其与转录因子c-Fos的直接相互作用介导。这些发现不仅为TME中Treg细胞的代谢适应提供了见解，而且突出了靶向鞘氨醇-c-Fos轴作为增强抗肿瘤免疫的治疗策略的潜力。未来的研究将进一步探索这些发现的临床意义以及鞘脂代谢在免疫调节中的更广泛作用。
图2 鞘氨醇作用机制模式图
3. 25-羟基胆固醇（25HC）通过调节巨噬细胞代谢重编程以促进免疫抑制
2024年4月中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳、上海交通大学叶幼琼、复旦大学唐惠儒及中国科学院武汉病毒学研究所魏滨共同通讯在Immunity（IF=25.5）发表题为“25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kinase activation and metabolic reprogramming to educate immunosuppressive macrophages”的研究论文，该研究发现25-羟基胆固醇（25HC）通过调节巨噬细胞代谢重编程以促进免疫抑制。
该研究揭示了25HC在调节免疫抑制巨噬细胞功能和肿瘤免疫环境中的关键作用，为利用代谢调控策略对抗肿瘤提供了新的理论基础。通过靶向25HC的代谢路径，可能开发出新的抗肿瘤治疗方法，尤其是在结合现有的免疫检查点抑制剂治疗中，可能显著提高治疗效果。此外，作为一种潜在的生物标记物，25HC及其相关途径的研究还可能有助于预测肿瘤患者的疗效和预后，指导个体化的治疗策略。
图3 25HC作用机制模式图
4. 精胺通过靶向抑制JAK1途径发挥免疫抑制和抗炎的分子机制
2024年6月曹雪涛院士团队在Immunity（IF=25.5）上发表了文章“Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity”，揭示了一种多胺分子——精胺（spermine）广谱性地抑制JAK1介导的I型及II型细胞因子免疫应答及其炎症效应。
该研究发现了免疫代谢物与细胞因子应答之间的相互调控关系，并首次鉴定了调控细胞干扰素应答的关键免疫代谢物——精胺。研究揭示了精胺靶向抑制JAK1途径激活的关键机制，为JAK1相关抑制剂的开发提供了新的方向。此外，研究者提出了靶向精胺代谢途径可作为改善炎症性及自身免疫性疾病的有效策略，并自行研制了一种潜在的新型免疫抑制剂。
图4 精胺作用机制模式图
5. 生酮饮食通过减少肠道脂质吸收抵抗肥胖的分子机制
2024年6月复旦大学生命科学学院洪尚宇研究团队和郑琰研究团队联合在Nature Metabolism（IF=18.9）期刊上发表了题为“Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption”的研究论文，揭示了生酮饮食通过诱导肠道微生物和特异性胆汁酸变化，减少肠道脂质吸收抵抗肥胖的分子机制。
该研究发现肠道微生物依赖性的牛磺脱氧胆酸（TDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是生酮饮食发挥抗肥胖作用的关键小分子代谢物，肠道碳酸酐酶1（Car1）是介导肠道脂质吸收的关键靶点。研究成果为肥胖及其并发症的治疗提供了潜在的新靶点和候选药物。
图5 生酮饮食作用机制模式图
总结
在当代生物医学研究的殿堂中，精准识别并阐释代谢物与其直接作用靶点之间的相互作用，已成为衡量科研卓越性的新标准。这一领域的研究不仅拓展了我们对生命过程微观调控的理解，而且为疾病治疗提供了全新的视角和策略。通过这些深入的探索，我们能够洞察代谢物在细胞内复杂网络中的关键角色，进而揭示其在疾病发生和发展中的作用机制，为开发针对性治疗手段奠定坚实的基础。
代谢物靶点的寻找，除了标记的方法之外，也可考虑一些新的化学蛋白质组方法，如有限酶切法（Lip-MS）。有限酶切法（Lip-MS）可通过分析蛋白的酶切状态，是否因被小分子结合而发生改变，实现对结合蛋白的大规模鉴定。这类方法无需将小分子制备成探针，而且还可能提供结合区域序列的精细信息。
中科Lip-MS项目经验
中科新生命在Lip-MS实验上有着丰富的项目经验，目前与各大中医药院所有着广泛的合作，已开展Lip-MS服务3年。
小分子类型涵盖中药单体、天然产物、合成药物、内源性代谢物等。
样本类型：细胞、细菌、真菌、组织、蛋白裂解液。
参考文献
1. doi:10.1016/j.cmet.2024.01.014
2. doi:10.1126/sciimmunol.adg8817
3. doi:10.1016/j.immuni.2024.03.021
4. doi:10.1016/j.immuni.2024.05.025
5. doi:10.1038/s42255-024-01072-1
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