JAMA CARDIOL（IF14.8）｜心血管疾病如何预防？3篇JAMA文章揭示血浆蛋白标志物为心衰和衰弱患者带来全新视野
2024-06-28
中科新生命
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心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）已成为全球疾病负担的主要原因之一。过去几十年里，心血管疾病的发病率和死亡率均呈现出显著的上升趋势。
据统计，从1990年到2019年，全球心血管疾病患病人数由2.7亿例激增至5.23亿例，增长几乎翻了一番。人口增长和老龄化是这一增长的主要驱动因素。同时，心血管疾病导致的死亡人数也持续增长，突显了全球范围内心血管疾病防控工作的紧迫性和重要性。
2015年，美国心脏协会功能基因组学和翻译理事会联合多家理事会提出高通量血浆蛋白组学应用于大队列人群研究对于心血管疾病危险因素评估的重要意义，自此国际上已经采用SomaScan这项高通量、高灵敏度的蛋白组学研究技术开展了多个队列的研究，并且发表了多项研究论文。仅医学四大顶刊之一的JAMA杂志，针对SomaScan应用于心血管疾病的血浆蛋白组大队列研究，就有一系列的报道。
2016年，针对心血管疾病继发风险的研究：
并发表Editorial文章：
2023年，针对心血管疾病初发风险的研究：
今年5月，JAMA又发表一篇利用SomaScan技术针对老年心力衰竭合并衰弱进行了高通量血浆蛋白组研究：
不得不说SomaScan技术对于临床大队列研究具有重大价值！先说这篇文章的主要研究策略吧，这是广大研究者可以借鉴的地方：
1. 通过多次随访，一步步地narrow down 关注疾病组与control组的差异蛋白；
2. 外部队列验证是高分文章必备的；
3. 结果公共数据分析p-QTL、组织表达模式和细胞类型表达模式分析对于candidate蛋白的分析是有益处的；
4. 蛋白组数据可应用于孟德尔随机化分析，帮助鉴定蛋白与疾病的因果关系。
那么今天就一起研读最新研究成果，看看如何利用血浆蛋白组进行高水平的研究。
研究背景
老年心力衰竭和衰弱常常同时发生，心衰和衰弱的风险因素包括高龄、肥胖、久坐和心血管疾病等。心衰和虚弱两者具有极大的相关性。36-53%心衰患者有衰弱症状，心衰的发病率从潜在衰弱患者的5%上升至衰弱患者的14%。衰弱患者更容易罹患心衰，而心衰合并衰弱患者更容易引发各类并发症。衰弱和心衰均是多系统疾病，两者均与系统性炎症相关，两者均可在外周血中检测到更高的CRP、IL6、TNF-α和髓过氧化酶。然而除了炎症相关因子，针对其它心衰和衰竭共有的信号通路的相关研究数据，还是非常少。大队列蛋白组研究有利于鉴定心衰和衰竭的共有标志物和两者共有的信号通路。本研究利用ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities)研究队列，利用SomaScan技术进行了血浆蛋白组研究，鉴定了外周血中心衰和衰弱相关的蛋白。
队列信息
ARIC研究是针对美国四个州的4个45岁-65岁的社区人群进行的随访队列，共含15792个参与者。其中第一次随访（visit1）在1987-1989年；visit3在1993-1995年；visit5在2011-2013年；visit6在2016-2017年；visit7在2018-2019年。心力衰竭在第一次随访开始就纳入评估，衰弱在vist5、6、7之后进行评估。Visit3后存活13688人，12877人参加了之后的随访，排除了缺失蛋白组信息的1406人和具有潜在心衰的833人，共计10638人纳入了研究。
Visit5后存活8637人中，6538人参加了之后的随访，排除了缺失蛋白组信息的1345人，未进行衰弱评估的352人和具有潜在心衰的710人，共计4131人纳入了研究（表1）。
表1 ARIC队列详细信息
研究结果
1. 心衰和衰弱相关蛋白
Visit3之后，3822人进展为心衰，血浆蛋白组鉴定到4877个蛋白中，285个蛋白在visit3之后心衰发生的风险值P值小于1.0*10-5。Visit5之后，336人进展为心力衰竭，visit3鉴定到的285个相关蛋白中，83个蛋白在visit5之后心衰发生的风险值P值小于1.7*10-4。对4131个visit5之后无心衰的人进行了衰弱评估后，223人诊断为衰弱。83个与心衰相关的蛋白中，48个蛋白与衰弱发生的风险值P值小于6.0*10-4。这48个蛋白主要富集于纤维化、炎症、脂代谢和细胞死亡等通路。
对2358个visit5之后无心衰和衰弱的人进行了心衰评估后，152人在visit6之后诊断为心衰，这48个显著蛋白中的18个与心衰的风险值P值小于1.0*10-3，并且这些蛋白是心衰和衰弱共有的风险因子。这些心衰和衰弱风险因子也与严重心衰和严重衰弱相关（图1）。
图1 鉴定的18个蛋白在多次随访之后的HR分析和OR分析
此外，作者利用Olink技术针对检测到的18个蛋白中的14个进行正交验证，9个具有高相关性（>0.75），2个具有中等相关性（>0.3-0.75），3个的相关性较低（TMED10，GABARAP，COL28A1）（图2）。
图2 SomaScan技术与Olink技术的正交验证
p-QTL分析鉴定到除TMED10和GABARAP之外的蛋白，这18个蛋白在各类组织中广泛表达，其中EFEMP1，FSTL3和COL6A3在心肌和动脉中表达（图3）。
图3 鉴定蛋白的组织溯源
蛋白图谱分析显示这些蛋白主要与CST3，TNFRSF1A，GDF15和TREM1的分泌相关。GSEA分析鉴定到39个富集通路，包括ErbB signaling, integrin pathway等。
2. CHS研究外部队列验证
作者利用另外一个外部队列，CHS队列进行了验证。在1992-1993年随访参与人中，3189个有蛋白组数据，无潜在心衰症状，经过6.4-17.1年的随访后，1093人进展为严重的心衰，上述18个蛋白与心衰的相关性P值为2.77*10-2。在2886个1992-1993年评估的参与者中，194人进展为潜在衰弱，上述18个蛋白与心衰的相关（图4）。
图4 心衰和衰弱相关蛋白
3. 候选蛋白与心脏功能、心衰症状和衰弱元件的相关性
针对鉴定出的18个蛋白与临床指征进行相关性分析显示，这些蛋白与左心室扩大、左心房扩大、心脏壁增厚和E波流速增大等相关。聚类分析显示这些蛋白聚为3类，其中cluster3的7个蛋白与更高的E/e′，肺动脉收缩压等强相关，与左心室收缩功能下降弱相关；cluster2的7个蛋白与高充盈压相关，不过相关性略低；cluster1的4个蛋白与充盈压和左心室功能下降无关（图5A）。
在visit5之后的3908个无心衰和衰弱的参与者中，161人进展为严重的射血分数保留的心衰（HFpEF），132人进展为严重的射血分数降低的心衰（HFrEF）。13个蛋白仅与HFpEF相关，而4个蛋白与HFpEF以及HFrEF均相关（图5B）。
在visit5之后无心衰和衰弱的并且visit6做过心衰评估的2358个参与者中，这些蛋白与步态速度低、握力低等相关（图5C）。
图5 鉴定蛋白与各类临床指标的相关性分析
孟德尔随机化鉴定潜在因果关系
作者利用上述18个蛋白的p-QTL进行了孟德尔随机化分析，鉴定到TREM1，FSTL3和TREM1与心衰和衰弱的临床结局相关（图6）。
图6 单位点和多位点的p-QTL与心衰衰弱相关性的曼哈顿图
结论
该研究首次关注心衰和衰弱相关的蛋白和通路，利用SomaScan技术，鉴定到与之相关的通路包括纤维化、验证和细胞死亡等通路，并利用孟德尔随机化分析了可能的因果关系。针对经过了长期随访的大队列进行超高深度血浆蛋白组研究，帮助从更深维度进一步探索与疾病相关的风险因子，进一步发挥了队列的价值。SomaScan的超高灵敏度、超高准确性和超广检测范围赋予了其非常独特的优势。
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