干货分享 | 靶向蛋白降解（TPD）技术的研究进展及应用前景

 

随着生物医学研究的深入，人类对细胞内部复杂机制的理解愈发透彻。其中，蛋白质作为生命活动的主要承担者，其合成与降解的平衡对维持细胞稳态至关重要。近年来，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术逐渐成为研究热点，该技术能够特异性地识别并降解细胞内的目标蛋白质，为疾病治疗提供了新的策略。

 

一、TPD技术的基本原理与发展

 

TPD技术主要依赖于细胞内的天然蛋白质降解系统，如泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）或溶酶体途径。通过设计特定的分子胶（Molecular Glue）或小分子化合物，TPD技术可以实现与目标蛋白质的特异性结合，并标记上泛素或其他降解信号，从而引导目标蛋白质进入降解途径。

 

早期的TPD研究主要集中在利用蛋白质相互作用来诱导降解，如通过融合表达特定结构域来实现。随着研究的深入，越来越多的新型TPD技术被开发出来，如PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技术、LYTAC（Lysosome-Targeting Chimera）技术等，这些技术能够更高效地实现目标蛋白质的特异性降解。

PROTAC技术示意图。（Neklesa，2017 ）

 

蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）技术已成为一种颇具潜力的肿瘤治疗手段，并已进入III期临床试验中。 但在非癌症病变组织中由PROTAC引起的脱靶毒性仍然是当下面临的关键安全问题。

溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)的作用机制 (来源：Nature)

二、TPD技术的应用

 

1. 肿瘤治疗：肿瘤的发生与发展往往伴随着特定蛋白质的异常表达。TPD技术通过降解这些异常蛋白质，为肿瘤治疗提供了新的思路。例如，针对某些致癌基因的产物，如BCR-ABL融合蛋白（慢性髓性白血病的标志物），TPD技术可以实现其特异性降解，从而抑制肿瘤的生长与扩散。

2. 神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病与特定蛋白质的异常聚集密切相关。利用TPD技术降解这些聚集蛋白质，有望成为治疗这类疾病的新策略。

3. 抗病毒研究：在新型冠状病毒感染等病毒性疾病的治疗中，TPD技术也展现出了潜力。通过降解病毒的关键蛋白质，可以抑制病毒的复制与传播，为抗病毒治疗提供新的手段。

 

三、TPD技术的挑战与展望

 

尽管TPD技术在多个领域展现出了广阔的应用前景，但仍然存在一些挑战需要克服。例如，如何提高降解效率与特异性、降低脱靶效应、确保体内安全性等。此外，TPD技术的临床转化也面临诸多难题，如药物的稳定性、药代动力学性质、以及长期使用的潜在毒性等。

 

展望未来，随着生物技术的不断进步和创新，我们有理由相信TPD技术将取得更大的突破。通过优化现有技术、开发新型降解策略、以及与其他治疗手段的联合应用，TPD技术有望在疾病治疗中发挥更加重要的作用。同时，随着对细胞内部机制的深入了解，TPD技术还有望为生物学研究提供新的工具与思路。

 

总之，靶向蛋白降解（TPD）技术作为生物医学领域的新兴热点，其独特的优势与巨大的应用潜力使得它成为了当前研究的焦点。尽管面临诸多挑战，但随着科研人员的不断努力与探索，相信TPD技术将为人类健康事业带来更多的希望与可能。

 

中科新生命作为值得信赖的多组学服务供应商，助力PROTAC药物研发，提供从药物上靶、脱靶毒性、器官/组织/细胞 特异性、药物和靶点的空间分布等一系列解决方案。

 

 

 

 

一、       药物上靶（靶蛋白泛素化位点）

用蛋白酶体抑制剂（例如MG132）阻断蛋白降解途径，积累泛素化，然后给药，pulldown药靶蛋白, 质谱检测药靶的泛素化。通过实验数据和预测结合，了解小分子和蛋白的结合位点，以及泛素化作用位点。

二、       脱靶毒性

主要可提供常规比较蛋白组和泛素化蛋白组服务，对PROTAC引起的脱靶毒性进行研究。

常规比较蛋白组服务是利用global proteomics考察PROTAC药物降解特异性，对给药组和对照组样品进行质谱DIA定量/TMT标记定量，通过比较差异蛋白，筛选出潜在的脱靶蛋白。

三、       器官/组织/细胞 特异性（药靶蛋白和E3连接酶）

 

 

四、       药物和靶点的空间分布