代谢小课堂——“氨”家把关癌症治疗

氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢异常改变的重要特征之一。氨基酸不仅能够作为氮供体为肿瘤细胞的增殖、侵袭和免疫逃逸过程提供核苷酸等生物大分子的合成原料，而且还是肿瘤微环境中免疫细胞活化和发挥抗肿瘤作用的重要代谢物质。氨基酸代谢的异常改变与肿瘤的发生发展和肿瘤免疫密切相关，其代谢途径中的部分关键蛋白质或关键酶可作为肿瘤诊断和治疗的生物标志物。

ASCT2（丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运载体2）作为主要的谷氨酰胺转运蛋白，导入谷氨酰胺产生嘌呤和嘧啶。GLS1（靶向谷氨酰胺酶 1）催化谷氨酰胺分解，产生谷氨酸，谷氨酸合成GSH（谷胱甘肽）以维持氧化还原平衡。谷氨酸进一步在转氨酶或脱氨酶的催化下转化为α-KG（α-酮戊二酸）。在葡萄糖限制条件下，谷氨酸衍生的α-KG作为通过参与TCA（三羧酸）循环替代葡萄糖。PCK2（磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 2）升高促使PEP（磷酸烯醇丙酮酸）产生并为TCA循环提供燃料。α-KG也作为底物用于脱氧核糖核酸双加氧酶的去甲基化。LAT1/2（氨基酸转运蛋白1/2）在细胞内运输BCAA（支链氨基酸），激活mTOR（非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）活性并在催化BCAT2（支链氨基酸转氨酶 2）。BCKA可进一步催化生成乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A，为TCA循环提供燃料。精氨酸可以通过CAT获得家族转运蛋白，并在尿素循环中由瓜氨酸在ASS1（精氨酸琥珀酸合成酶1）和ASL（精氨基琥珀酸裂解酶）的催化下从头合成。在肿瘤中，鸟氨酸是通过上调的ODC（鸟氨酸脱羧酶）代谢为多胺，包括腐胺、亚精胺和精胺。多胺的过量生产导致在不受控制的肿瘤生长中。此外，在NOS（一氧化氮合酶）的催化下，NO（一氧化氮）的产生提高了血管生成并抑制了免疫。PHGDH（磷酸甘油脱氢酶）、PSAT（磷酸丝氨酸转氨酶）和PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）催化丝氨酸从头开始合成。SHMT2（丝氨酸羟甲基转移酶2）催化甘氨酸和5,10-亚甲基-THF的产生，其中甘氨酸可以也在GLDC（线粒体吡哆醛 5'-磷酸 (PLP) 依赖性酶）的催化下转移到5,10-亚甲基-THF中，参与叶酸循环和甲硫氨酸循环。此外，甘氨酸直接为嘌呤的从头生物合成提供碳。色氨酸主要由IDO1（吲哚胺-2,3-双加氧酶1）和TDO（色氨酸 2,3-双加氧酶）催化产生犬尿氨酸，最后产生NAD+和丙氨酸以抑制免疫反应并促进癌症进展。色氨酸很少沿5-HT（5-羟色胺）代谢以及吲哚途径，也具有抑制免疫反应的功能。