Science | 超90万细胞！首次描绘妊娠期间免疫系统全景3D网络图

整体展示了涵盖产前造血（卵黄囊、肝脏和骨髓）、淋巴（胸腺、脾脏和淋巴结）和非淋巴外周器官（皮肤、肾脏和肠道）中发育的人类免疫细胞跨组织单细胞和空间图谱，以提供发育中免疫系统的组织特异性特性的详细表征。研究人员从卵黄囊、产前脾脏和皮肤中生成了时间周期跨越受孕后4至17周的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据，并整合了另外六个器官的公开可用细胞图谱。此外，为了研究发育中的B细胞、T细胞以及它们的抗原受体库，作者还对γδT 细胞受体 (γδTCR)、αβT 细胞受体 (αβTCR) 和 B 细胞受体 (BCR) 进行了测序。最后，利用空间转录组学 (10X Genomics Visium) 对 16周和 18周的两名供体的发育中肝脏、胸腺和脾脏进行了分析。联合多器官 scRNA-seq 数据，以绘制组织中的细胞图谱，揭示对 B 细胞和 T 细胞发育至关重要的早期造血组织和淋巴器官中细胞群的空间定位。

研究人员的跨器官分析揭示了几个重要的生物学现象。首先，人类巨噬细胞、肥大细胞和 NK 细胞在10到12周之间通过转录组获得免疫效应功能。他们在这个时间点之前的转录组特征表明可能有助于血管生成、组织形态发生和稳态，这与之前对鼠巨噬细胞的建议一致，并且可以解释为什么这些细胞出现在早期发育中。淋巴系统在12周附近的巧合发展提高了其在启动这种转录转换中潜在作用的可能性。其次，在单核细胞和 T 细胞分别从骨髓和胸腺迁移到外周组织之前，存在保守的增殖和成熟过程。

当研究不同细胞类型在不同器官系统中的分布时，研究者惊讶地发现，与以前在人类发育过程中造血仅限于卵黄囊、肝脏和骨髓的教条不同，造血祖细胞存在于非造血器官中。特别是，在几乎所有的产前器官中检测到B细胞祖细胞，在发育中的脾脏和皮肤中检测到巨核细胞/红系祖细胞，在胸腺、脾脏、皮肤和肾脏中检测到髓系祖细胞。这一发现表明，造血功能并不局限于7-17 周之间的肝脏和骨髓的发育过程，其他器官也可以支持产前发育过程中的血液和免疫细胞的分化。

最后，这项工作通过scRNA-seq、配对 V(D)J 测序数据确定并验证了人类产前先天样 B 和 T 细胞的特性，并提供了人类 B1 细胞的广泛表征：包括自我更新 、高IgM 和低 IgD 表达、早期发育中的出现 、低水平的非模板化核苷酸BCR插入 、强直性 BCR 信号转导和自发抗体分泌。体内 αβTCR V(D)J 数据提出了非常规 T 细胞发育符合符合胸腺细胞-胸腺细胞 (T-T) 起源假说，并用人工胸腺类器官进行了体外实验验证了此假说。