研究PKM2和“瓦博格效应”代谢重塑的连接桥梁——O-GlcNAc糖基化

“瓦博格效应”是肿瘤细胞大量吸收葡萄糖产生乳酸的常见现象。近年来，肿瘤代谢研究领域快速发展，科学家们在对癌细胞利用糖酵解促进生长及生存的分子机制研究中发现，一种名为M2型丙酮酸激酶（PKM2）的酶在癌细胞的糖代谢过程中发挥了关键性的作用。丙酮酸激酶（PK）使磷酸烯醇式丙酮酸和ADP变为ATP和丙酮酸，是糖酵解过程中的主要限速酶之一，有M型和L型两种同工酶，M型又有M1及M2亚型。M1分布于心肌、骨骼肌和脑组织；M2分布于脑及肝脏等组织。L型同工酶主要存在于肝、肾及红细胞内。

许多正常细胞能产生PKM1，肿瘤细胞则表达更多活性低的PKM2，通过阻断PKM2可能具有阻断肿瘤细胞增殖的作用。O-GlcNAc糖基化是广泛存在于丝氨酸/苏氨酸位点上的一种动态翻译后修饰，并且和磷酸化修饰的修饰位点高度重叠。

近日一篇名为“O-GlcNAcylation destabilizes the active tetrameric PKM2 to promote the Warburg effect”的APTBIO客户文献发表在著名学术期刊“PNAS”上。

O-GlcNAcylation destabilizes the active tetrameric PKM2 to promote the Warburg effect

O-乙酰葡糖胺糖基化破坏活性四聚体PKM2蛋白的稳定从而促进“瓦博格效应”

很多研究表明，O-GlcNAc糖基化参与调控细胞转录、信号转导以及应激反应等多个生物学过程，与神经退行性疾病、糖尿病以及癌症等人类重要疾病相关。O-GlcNAc糖基化修饰能感应细胞外的葡萄糖、脂肪酸等其他能量分子的水平，被人们视为一种潜在的“营养感受器”，近期研究也表明O-GlcNAc糖基化有可能积极的直接参与调控细胞代谢过程。在癌症中，O-GlcNAc糖基化水平明显升高，异常的O-GlcNAc跟癌细胞的增殖、侵袭以及转移有关系。

中科新生命完成PKM2 中O-糖基化位点（T405和S406）的质谱检测

作者在本文中发现PKM2的O-GlcNAc糖基化在各种各样的肿瘤细胞以及临床肿瘤组织样本中上调表达，使活性PKM2四聚体发生紊乱，降低丙酮酸激酶的活性，并且导致PKM2的核转运。PKM2的O-GlcNAc糖基化使得肿瘤细胞葡萄糖消耗以及乳酸产量增加，并且增加了脂质以及DNA合成水平，说明O-GlcNAc糖基化能促进“瓦博格效应”。该研究表明中O-GlcNAc糖基化是调控肿瘤细胞PKM2的一种机制，并且作为PKM2和“瓦博格效应”代谢重塑特征的连接桥梁。