科学大发现！Cell：肿瘤产生的色氨酸代谢酶，或是新免疫治疗靶点
2020-09-18
中科新生命
2815本文转自奇点网。
免疫治疗是目前癌症治疗的一个火爆领域，目前已有好几款药物上市，但这个领域可挖掘的还有很多。近日，德国癌症研究中心和柏林健康研究所的研究人员在顶刊《Cell》上发表研究成果"IL4I1 Is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression"，研究团队找到了一个癌症免疫治疗的新潜在靶点——IL4I1，IL4I1是一个代谢酶，由肿瘤产生，分解色氨酸得到的代谢物能够激活芳烃受体（AHR），从而增强肿瘤的侵袭性，还抑制抗肿瘤免疫。因此，IL4I1抑制可能是一种新的免疫治疗途径。
芳烃受体参与调解多个生理过程，包括血管生成、造血、药物和脂质代谢、细胞运动和免疫调节。激活芳烃受体的配体除了环境外源物质，微生物和细胞代谢的产物也是一大来源，例如色氨酸的代谢产物。肿瘤细胞IDO1和TDO2这两种色氨酸代谢酶高表达，分解色氨酸产生犬尿氨酸，与芳烃受体结合，增强癌细胞的运动性，诱导杀伤性T细胞上调PD-1的表达，以及杀伤性T细胞的死亡。因此，IDO1抑制剂被研发出来。然而，2019年首个IDO1抑制剂的III期临床试验宣告失败[3]，在失败的经验总结中，虽然研究人员认为有部分原因是没有基于IDO1表达水平对患者进行分层，但也有观点认为与目前对底层机制的认识不足有关。因此，研究人员假设，芳烃受体可能有其他激活途径，导致了对IDO1抑制剂的抵抗。为了验证这个假设，他们进行了这次研究。
此次德国癌症研究中心和柏林健康研究所的研究人员：
1. 分析TCGA数据，芳烃受体可能可能受其他色氨酸代谢酶激活
对TCGA数据库的32种不同类型的肿瘤进行分析。大部分肿瘤中IDO1或TDO2高表达的，芳烃受体也处于高水平。通过WGCNA分析（加权基因共表达网络分析，可以将具有相似共表达模式的基因分类到不同模块中），32种肿瘤中有23种，IDO1和TDO2与芳烃受体存在于同一模块，而另外9种则不存在，说明有其他色氨酸代谢酶激活了芳烃受体。
2. 发现与芳烃受体活性相关性最强的，且出现率最高IL4I1
为了搞清楚这个隐藏的“大佬”，研究人员对7种色氨酸代谢酶进行了重复分析，发现IL4I1居然是芳烃受体相关模块中出现率最高的一个，甚至比IDO1和TDO2都要高，也就是说，在多种人类肿瘤中，与芳烃受体活性相关性最强的，是IL4I1。让研究人员挺吃惊的是之前IL4I1主要被发现是可以催化苯丙氨酸氧化脱氨为苯丙酮酸，还没有发现过它能够在芳烃受体信号通路中发挥作用。
3. 深入研究IL4I1作用机制：IL4I1代谢色氨酸生成的吲哚-3-丙酮酸激活了芳烃受体
在脑胶质瘤细胞模型中，IL4I1的增加提高了芳烃受体的活性和靶基因，包括IDO1和TDO2的转录，反之，IL4I1减少，降低了芳烃受体活性和靶基因的转录。那么IL4I1是通过谁来激活芳烃受体的呢？
和以前的研究一致，在培养过程中，IL4I1会消耗苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，分别产生苯丙酮酸、羟基苯丙酮酸和吲哚-3-丙酮酸，用它们三个去诱导芳烃受体，研究人员确定了，是吲哚-3-丙酮酸激活了芳烃受体，和犬尿氨酸（就是前面说过的被IDO1和TDO2分解后产生激活芳烃受体的那个）相比，吲哚-3-丙酮酸能够以更低的浓度完成任务。吲哚-3-丙酮酸以芳烃受体依赖性的方式，增强了细胞的运动性，激活了杀伤性T细胞中的芳烃受体，并且减少了它们的增殖。
4. 高水平IL4I1增加死亡风险
在脑胶质瘤和低度恶性淋巴瘤患者的肿瘤样本中，都检测到了IL4I1的表达，高水平的IL4I1与两种患者的存活率降低均有关。与低水平相比，高水平患者的死亡风险分别增加了2.3倍和3.3倍。
5. IL4I1或是新的肿瘤代谢检查点：抑制IL4I1改善了杀伤性T细胞的细胞功能
除了以上两种肿瘤，在大多数实体瘤患者中，与正常组织相比，肿瘤组织中IL4I1的表达都明显更高，弥漫性大B细胞淋巴瘤是最高的。不但如此，IL4I1的表达基本都要高于IDO1和TDO2，也就是说，IL4I1也是肿瘤中的一个主要的色氨酸代谢酶。
高表达IL4I1的肿瘤表现出一些免疫细胞，如骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞的富集。多组学因素分析表明，IL4I1与多药耐药干细胞和调节性T细胞的存在密切相关。恰巧，MDSC和调节性T细胞的富集也是慢性淋巴细胞白血病的特征，在复发性患者中，IL4I1的表达也与芳烃受体的激活有关。因此，研究人员在慢性淋巴细胞白血病小鼠模型中进行了实验，再次验证了IL4I1与癌细胞的运动性增加和免疫抑制有关，而抑制IL4I1则改善了杀伤性T细胞的细胞功能。这意味着，IL4I1是一个新的肿瘤代谢检查点。
另外，在一项PD-1单抗nivolumab治疗的晚期黑色素瘤患者试验中，研究人员观察到了IDO1和IL4I1的增加，这个队列中有一部分患者先前接受过ipilimumab治疗，而对于其他未接受过ipilimumab但接受了nivolumab治疗的患者，IL4I1的水平也有显著增加。
研究结论
虽然之前认为IDO1可能是导致PD-1抑制剂不起效的原因，但IDO1抑制剂与PD-1抑制剂联合治疗的临床试验却失败了。基于这次的研究，研究人员认为，或许IL4I1正是试验失败的原因所在，IDO1抑制剂无法抑制IL4I1的活性。
对于这项研究，通讯作者Christiane Opitz博士表示，IL4I1有成为治疗靶点的巨大潜力，目前，色氨酸代谢酶抑制剂在临床试验中并没有取得好的效果，而IL4I1的作用一直被忽略了，它的临床应用价值值得研究人员去探索。
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