Cell：肠道菌群“又立功了”！人类“第二基因组”可对抗癫痫

被称为人体的一大隐形的“器官”的肠道菌群，对营养物质代谢、人体自身发育、免疫及疾病的产生等方面都起到极其重要的作用，与肥胖，糖尿病，婴幼儿发育，肠道炎性疾病，心血管疾病，癫痫，阿尔兹海默症等多种疾病的研究密切相关。

生酮饮食是指脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食，被很多人认为它对自闭症、肥胖、阿兹海默病、代谢疾病、以及癌症的治疗有一定的益处。相关研究表明，生酮饮食对于癫痫有着切实的疗效，能有效减少癫痫患者的复发，今年5月美国加州大学的研究人员在cell杂志上发表一项研究结果。该研究发现，生酮饮食可以在短短的4天内就使肠道菌群组成发生显著变化，而且这种饮食的小鼠的癫痫发作显著减少。

1. 生酮饮食可改变肠道菌群

作者的研究表明生酮饮食可改变肠道菌群。在小鼠身上的研究表明，不到4天的生酮饮食大大改变了肠道菌群，且小鼠癫痫发作的次数显着减少。图1所示，CD为正常饮食小鼠，KD为生酮饮食小鼠、两组小鼠肠道菌群结构明显不同。

为了检测微生物群是否能够防止癫痫发作，研究人员还分析了生酮饮食对两种小鼠的影响。图2中、SPF+veh+CD为SPF级正常饮食小鼠作为对照、SPF+veh+KD为SPF级生酮饮食小鼠、SPF+Abx+CD为SPF级生酮加抗生素饮食小鼠。在这几类小鼠中，分析的结果表明，服食抗生素的小鼠即使生酮饮食也是不能有效预防癫痫发作的，这也说明，肠道微生物群是生酮饮食能有效减少癫痫发作的必需条件。

2. 两种关键细菌缺一不可

再进一步的分析发现，生酮饮食使2种细菌水平升高了，分别为Akkermansia muciniphila 和Parabacteroi desspecies，因此作者就推测，这两种细菌在小鼠生酮饮食的抗癫痫作用中扮演者非常重要的角色。基于这些发现，作者就想进一步确认，给无菌小鼠提供这两种有益细菌是否能恢复生酮饮食的抗癫痫作用呢？图3与图4中的研究结果表明，如果给无菌小鼠同时提供这两种特殊的细菌，那么，生酮饮食的抗癫痫作用是可以得到恢复的；但如果只给无菌小鼠提供其中1种细菌，生酮饮食的抗癫痫作用就没有办法被恢复了。这表明，只有当这两类细菌同时作用才能发挥抗癫痫的功能。

再基于上述的发现，作者又想进一步确认，上述的生酮饮食通过两种微生物的抗癫痫作用是否对于不同类型的癫痫类疾病也具有同样的抗癫痫作用呢？作者就进一步在Kcna1基因缺失的小鼠中去进一步验证了，结果发现，该种抗癫痫作用是同样存在的。如图5所示。

3. 作用于海马体中的神经递质GABA

那么，这些有益的肠道细菌又是如何帮助生酮饮食发挥作用的呢？通过测量肠道、血液和海马体（大脑中对癫痫发作起着重要作用的区域）中几百种生物化学物质的水平，通过进一步的分析，作者发现，肠道微生物先是改变了肠道和血液中代谢物的水平，如图6所示，肠道内容物和血清中均检测到了gamma-glutamylated类的代谢物，这类代谢物可进一步影响小鼠海马体中的GABA和谷氨酸的水平。也就是说，微生物和生酮饮食可以增加了神经递质GABA的在小鼠大脑中的表达水平，从而发挥抗癫痫作用的。

基于上述结果，作者又通过gamma-glutamylation抑制剂的方式、以及细菌化学物质交换实验去进一步去验证了，在生酮饮食条件下，会促进肠道微生物选择性的去相互作用（这里指的是Akkermansia muciniphila 和Parabacteroi desspecies）从而去减少gamma-glutamylation的活性，减少GG-氨基酸的含量，并最终增加神经递质GABA的在小鼠大脑中的表达水平，从而发挥抗癫痫作用的。

结论：生酮饮食能够大幅改变肠道菌群的结构，增加Akkermansia muciniphila和Parabacteroides spp.这两种细菌的丰度，有效减少癫痫的发作，并且只有当这两种细菌同时存在时才能阻止癫痫发作。进一步检测肠道内容物、血液、海马体的代谢物，研究人员发现生酮饮食引起升高的肠道细菌主要是通过引起血液中谷氨酰化氨基酸的减少，海马体GABA/谷氨酸的升高来促进体内癫痫发作的保护。

①   文章结构：

这篇文章首先通过16S分析发现生酮饮食调节肠道菌群，并对肠道菌群的功能做了验证，确定其因果关系，然后挑选了A. muciniphila和Parabacteroidesspp.这两种细菌，并进行了功能验证，证实生酮饮食通过这两种菌发挥作用，随后对肠道内容物、血液和海马体进行非靶代谢组学研究，确定这两种菌的作用机制。

②   研究意义：

肠道微生物的菌群结构改变会影响宿主的代谢表型，同时也会影响肠道菌群相关的一些代谢产物的表达，如短链脂肪酸、神经递质、氨基酸代谢和TAMO等，参与疾病的发生发展。通过16S与代谢的关联分析，可以弄清楚肠道菌群结构的改变对代谢表型以及功能性代谢小分子的影响，同时也可以通过一些可视化的工具，对一些关键的菌株进行筛选，进一步挖掘其中的作用机制。

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