AD诊断金标准即将改写！Nat med/ Cell等顶刊重磅：脑脊液蛋白组为AD精准预测带来新希望！

脑脊液蛋白质组学发现独立于Aβ/tau的阿尔兹海默认知衰退预测新标志物

2025年3月31日，斯坦福大学、香港神经退行性疾病研究中心等全球35个机构联合在Nature Medicine（IF=58.7）发表题为“A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer's disease”的文章，利用SomaScan技术对针对来源于多个队列的3397例脑脊液（CSF）和13401例血浆样本进行蛋白质组学检测，利用机器学习方法发现脑脊液YWHAG:NPTX2突触蛋白比值（YWHAG可与tau蛋白相互作用调控其聚集和磷酸化；NPTX2是一种分泌型突触蛋白，在突触传递、突触可塑性和神经环路稳态中发挥重要作用）相比pTau181:Aβ42和tau PET等金标准标志物能够解释更多的认知障碍严重程度差异，并在血液中部分重现了YWHAG:NPTX2对阿尔兹海默病导致的认知障碍的预测能力，为临床应用提供了更灵敏便捷的检测标志物。

该研究整合了来自6个大型前瞻性阿尔兹海默症病例对照队列的3397名个体的脑脊液样本和13401例血浆样本。通过大规模蛋白质组学筛选发现突触蛋白YWHAG与NPTX2的比值与认知损伤显著相关。在BioFINDER2和Kuopio队列中采用高精度质谱技术（LC-MS/MS和TMT-MS）验证蛋白标志物的稳健性，确保结果跨平台可重复性。基于血浆蛋白质组学筛选构建预测认知障碍的分子标志物组合（如CPLX2、NPTXR等突触相关蛋白）。验证血浆源蛋白标志物与脑脊液YWHAG:NPTX2的强相关性，证实血液检测替代脑脊液的可行性。

脑脊液蛋白质组学确定常染色体显性遗传阿尔茨海默病的早期变化

2024年9月19日，来自美国华盛顿大学的Carlos Cruchaga团队在Cell发表题为“CSF proteomics identifies early changes in autosomal dominant Alzheimer’s disease”的文章，通过高通量脑脊液（CSF）蛋白质组学（SomaScan技术）分析，揭示了ADAD早期蛋白质组的变化，鉴定了ADAD早期生物标志物，并开发了一个强大的ADAD预测模型。研究发现了137种在ADAD MC和NC之间轨迹不同的脑脊液蛋白，它们在疾病发作前15至20年就开始变化，并涉及神经死亡和免疫途径。同时，研究还发现六个蛋白质亚组能更有效地区分MC和NC，与常规生物标志物相比，显示出较高的预测能力。这些发现不仅强调了ADAD和sAD之间的相似性和差异，而且为携带ADAD基因突变的个体提供了个性化医疗的可能性。

研究纳入了ADAD队列和sAD队列。ADAD队列：应用SomaScan7K面板分析来自主要遗传的阿尔茨海默病网络（DIAN）参与者的脑脊液（CSF）和血浆蛋白质组，其中CSF样本来自286名突变携带者（MCs）和177名非携带者（NCs），血浆样本来自325名MCs和213名NCs，共有448名参与者同时具有CSF和血浆蛋白质组数据。在CSF样本中，MCs包含212名（74%）PSEN1突变携带者、23名（8%）PSEN2突变携带者和51名（18%）APP突变携带者，其中102名（36%）为有症状MCs，184名（64%）为无症状MCs；NCs为从MCs家族成员中招募。sAD队列：作为验证队列，sAD个体来自四个不同的研究中心，共1,763个样本。

脑脊液蛋白质组学鉴定淀粉样蛋白和tau PET分期的生物标志物

2024年7月10日，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院的冯建峰/程炜团队在Nature Human Behavior（IF=21.4）上发表了题为“Multiplex cerebrospinal fluid proteomics identifies biomarkers for diagnosis and prediction of Alzheimer’s disease”的文章，利用SomaScan技术揭示了AD诊断和预测的高效生物标志物YWHAG，在生物定义的AD诊断中表现最佳，且四蛋白(YWHAG, SMOC1, PIGR和TMOD2)和五蛋白(ACHE, YWHAG, PCSK1, MMP10和IRF1)组合分别达到0.987和0.975的高诊断准确率，为针对阿尔茨海默病不同病理机制的临床试验提供了新依据，在临床应用和未来研究方面展现了广阔的前景。

研究纳入707名参与者，包括认知正常(CN)、轻度认知障碍(MCI)和临床诊断的AD痴呆患者，通过对迄今为止最大规模的高通量脑脊液蛋白质组学（SomaScan平台，6361种蛋白）数据进行差异蛋白表达分析。通过蛋白质的动态变化轨迹及重要性排序，数据建模准确性区分。尸检神经病理学验证和PPMI（帕金森病进展标志物倡议）外部验证。此外，作者评估这些蛋白质在预测临床进展风险方面的表现，并将这些蛋白质与AD内表型相关联。对失调的蛋白质进行了功能丰富分析、孟德尔随机化和药物性分析。

多队列脑脊液蛋白质组学确定了AD分子特征

2025年3月14日，华盛顿大学奈特阿尔茨海默病研究中心Carlos Cruchaga团队在Neuron（IF=14.7）发表题为“Multi-cohort cerebrospinal fluid proteomics identifies robust molecular signatures across the Alzheimer disease continuum”的文章，利用SomaScan技术对脑脊液6000多种蛋白开展靶向蛋白质组学检测，发现AD中2173 种蛋白失调，这些蛋白富集在包括神经元死亡、细胞凋亡和tau磷酸化、小胶质细胞失调和内溶酶体功能障碍、脑可塑性和长寿、小胶质细胞-神经元串扰在内的通路中。此外，通过使用机器学习，作者创建并验证了高度准确和可复制的模型（AUC> 0.90），该模型预测AD生物标志物阳性和临床状态，还可以识别哪些人会转变为AD。

作者测量了的2286名参与者（来自奈特阿尔茨海默病研究中心（Knight ADRC）、巴塞罗那阿尔茨海默病中心 （FACE）、阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）和Barcelona-1队列）的CSF中的7029种蛋白质（SomaLogic 7K）。应用机器学习来确定预测生物标志物状态的最小蛋白质数量，并分析这些蛋白质是否也能预测临床和淀粉样蛋白成像状态。利用临床纵向数据来确定确定的蛋白质组学特征是否也能预测从对照组到AD的进展。通过分析额颞叶痴呆（FTD）、路易体痴呆（DLB）和帕金森病（PD）蛋白质组学数据进行特异性分析。最后，对不同AT组（A−T− vs A+T−、A+T− vs A+T+）的差异蛋白丰度进行了全面检查，以揭示跨越整个AD连续体的不同蛋白质伪轨迹（基于横截面数据估计蛋白质纵向轨迹）。进行了群体特异性途径富集分析，以描述在AD连续体的不同阶段受到损害的生物过程。

脑脊液蛋白质组学鉴定淀粉样蛋白和tau PET分期的生物标志物

2025年3月20日，首都医科大学宣武医院贾建平团队在Cell Reports Medicine（IF=11.7）发表题为“Cerebrospinal fluid proteomics identification of biomarkers for amyloid and tau PET stages”的文章，利用SomaScan技术对脑脊液6000多种蛋白开展靶向蛋白质组学检测，结合机器学习来确定区分淀粉样蛋白PET和tau PET分期的候选生物标志物，成功开发了两个蛋白质panel来区分PET成像定义的早期和晚期疾病阶段。这些模型在区分疾病阶段方面优于已建立的CSF AD生物标志物（即Aβ42和p-tau181）。此外，它们与随后几十年的痴呆进展和认知能力下降有关。早期组中的蛋白质富含突触损伤和代偿过程，而晚期组中的蛋白质与代谢功能障碍通路有关。

研究主要目的是通过淀粉样蛋白PET和tau PET评估识别在AD早期和晚期表现出变化的CSF蛋白。主要队列包括136名非痴呆症个体，参与者平均随访4.4年。在此期间，14名参与者 （11.80%）从淀粉样蛋白PET阴性（A-）转变为阳性（A+），31名参与者（22.80%）进展为痴呆。为了进行验证，分析了54名参与者的独立队列，包括11名无/低AD神经病理学变化（ADNC）和43名中/高ADNC。此外，对354名非痴呆个体的纵向人群进行了平均3.70年临床进展评估。分析共包括6164种蛋白质。已确定的AD生物标志物，CSF Aβ42、p-tau181、t-tau和p-tau181/Aβ42比率用于比较。采用机器学习技术来确定能够准确区分早期和晚期AD阶段的蛋白质子集。进一步分析了这些蛋白质与痴呆进展和认知能力下降的关系。使用外部和内部队列进行验证。