Nature | 浙大张龙团队揭示AARS1/2调控cGAS乳酸化抑制免疫监视【含文章作者讲座预告】
2024-09-27
中科新生命
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L-乳酸（L-lactate）是信号传导和代谢的重要分子。尽管癌细胞会释放L-乳酸，但T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞等也能摄取L-乳酸，以调节信号传导。此前已有Cell 及J CLIN INVEST分别报道，AARS1作为乳酸传感器介导肿瘤细胞中的赖氨酸乳酸化及AARS1能够响应细胞内乳酸水平升高，促进胃癌细胞增殖[1-2]。
高水平的L-乳酸会促进免疫抑制微环境的形成，从而加速癌症等多种疾病的发展。cGAS–STING通路是关键的免疫激活枢纽，连接了DNA感应与先天免疫反应的诱导。虽然有多种翻译后修饰可以调节cGAS的激活，但其是否受L-乳酸的调节仍不明确。
2024年9月26日，浙江大学张龙教授课题组，在国际顶尖学术期刊Nature（IF=50.5 ）上发表了一篇题为“AARS1 and AARS2 sense L-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases”的最新研究。该研究揭示了AARS1/2作为L-乳酸的感应器，能调控赖氨酸乳酸化修饰，催化L-乳酸与赖氨酸的连接。AARS2介导了cGAS的乳酸化，使其功能从结合DNA转变为排斥DNA，从而抑制cGAMP的合成。同时研究提出阻断MCT1减少cGAS乳酸化可能作为一种有潜力的治疗方法。
该研究发现AARS1/2是细胞内L-乳酸的传感器和乳酰基转移酶。从分子水平揭示了AARS催化乳酸化修饰的两步反应机制：通过ATP依赖的反应形成乳酸-AMP中间体再将其转移到靶蛋白赖氨酸上。其次，N端乳酸化修饰影响了cGAS与DNA的结合，使用MCT1阻断剂可恢复cGAS乳酸化对DNA的识别能力，恢复cGAS活性和先天免疫功能。该研究结果为L-乳酸及乳酸化的导致疾病重症的机理提供了新的见解。
直 播 预 告
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张龙课题组长期致力于肿瘤转移和免疫应答过程中的重要蛋白修饰研究。代表性工作发表在Nature (2024)、Nature Immunology (2017, 2018, 2022a, 2022b)、Nature Cell Biology (2012)、Cell Host & Microbe (2019)、Molecular Cell (2012, 2013, 2019)、Nature Structural & Molecular Biology (2023)、Nature Communications (2014, 2017a, 2017b, 2022, 2024)、EMBO Journal (2017, 2022)等期刊。张龙课题组长期招聘百人计划研究员、特聘研究员、博士后等有志于科研的人才，有意者有意者请将简历投递至L_Zhang@zju.edu.cn。
[1] Zong Z,et al. Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis. Cell. 2024.
[2] Ju J,et al. The alanyl-tRNA synthetase AARS1 moonlights as a lactyltransferase to promote YAP signaling in gastric cancer. J Clin Invest. 2024.
[3] Heyu Li. et al. AARS1 and AARS2 sense l-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases. Nature. 2024.
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