乳酸化与能量代谢能碰撞出怎样的火花？3篇高分文章深度解析！

2024年8月湖北中医药大学王春莉团队在Advanced Science上发表题“Lactylome Analysis Unveils Lactylation-DependentMechanisms of Stemness Remodeling in the Liver CancerStem Cells”的文章。 该研究通过转录、代谢、乳酸化修饰组系统的描绘了LCSC细胞分子图谱，大量实验表明ALDOA K230/322 位点的乳酸化会降低其与 DDX17 的结合。这导致 DDX17 进入细胞核，从而促进 LCSC 的干细胞特性。

摘要：乳酸在肝细胞癌 (HCC) 中作为能量底物、代谢物和信号分子发挥着关键作用。细胞内蛋白赖氨酸乳酸化 (Kla) 被认为是 HCC 进展的一个因素。肝癌干细胞 (LCSC) 被认为是 HCC 表型和功能异质性的根本原因。然而，Kla 对 LCSC 生物过程的影响仍然知之甚少。研究表明与 HCC 细胞相比，LCSC 中观察到糖酵解代谢增强、乳酸积累和乳酸化水平升高。组蛋白 H3K56la 与 LCSC 的肿瘤发生和干性密切相关。利用组学技术对 LCSC 和 HCC 细胞的乳酸化和蛋白本底进行高通量检测后，发现了 ALDOA K230/322 乳酸化，在促进 LCSC 干性方面起着关键作用。此外，本研究还表明醛缩酶 A (ALDOA) 与DDX17 紧密结合，而 ALDOA 乳酸化会减弱这种结合，最终增强 DDX17 在维持 LCSC 干性方面的调节功能。本研究强调了 Kla 在调节 LCSC 干性方面的重要性及其对 HCC 进展的影响。为治疗 HCC 提供了新策略。

研究思路：

2023年10月，北京同仁医院、重庆医科大学附属第一医院侯胜平教授团队在Science Advances发表了题为“Global lactylome reveals lactylation-dependent mechanisms underlying TH17 differentiation in experimental autoimmune uveitis”的文章。 该研究绘制了CD4+ T细胞的乳酸化图谱，重点阐述了Ikzf1在Lys164处的乳酸化调节TH17 的分化。并对Ikzf1在TH17相关基因中的双重转录激活和抑制作用进行了验证。

摘要：CD4+ T 细胞分化失调与自身免疫性疾病有关。从氧化磷酸化到糖酵解的代谢重编程以及乳酸的积累都与这一过程有关。然而，其潜在机制仍不清楚。本研究表明，乳酸衍生的乳酸化调控CD4+T 细胞的分化。CD4+ T细胞中的乳酸化水平随着实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）的进展而增加。抑制乳酸化可抑制TH17分化并减轻EAU炎症。机制上，Ikzf1在Lys164处的高乳酸化通过直接调节TH17相关基因（包括Runx1、Tlr4、白细胞介素-2（IL-2）和IL-4）的表达，促进TH17的分化。Ikzf1在Lys164处的脱乳作用损害TH17的分化。这些发现例证糖酵解如何调节蛋白质乳酸化的位点特异性以促进TH17分化，并将Ikzf1乳酸化作为自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。

研究思路：

2023年1月，中国农业大学食品科学与营养工程学院黄昆仑教授、贺晓云副教授与首都医科大学附属北京地坛医院合作在国际期刊《肝脏病学》（Hepatology）发表了题为“Mitochondrial pyruvate carrier 1 regulates fatty acid synthase lactylation and mediates treatment of nonalcoholic fatty liver disease”的研究论文。

摘要：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）整成为威胁人类肝脏健康的重要疾病。在NAFLD的病程中，从头脂肪合成（DNL）的异常激活被认为是肝脏脂质积累的重要机制。因此，通过调控DNL进程以减轻NAFLD中的肝脏脂质沉积和脂肪变性是NAFLD治疗领域的研究热点。线粒体丙酮酸载体（MPC）是一种重要的功能性载体蛋白，将糖酵解产生的丙酮酸运送到线粒体中，用于下游代谢过程。研究发现MPC1的表达与非酒精性脂肪肝患者的肝脏脂质沉积呈正相关，MPC1敲除可以有效减轻高脂饮食诱导的肝脏脂质积累，并进一步发现MPC1 可以通过调节肝细胞中的乳酸水平影响脂肪酸合成酶（FASN）的乳酸化修饰并抑制FASN活性，从而下调肝细胞的从头脂肪生成，减缓非酒精性脂肪肝病的发展。

研究思路：

乳酸作为糖酵解过程中的一种中间产物，也是能量代谢的一个重要环节。越来越多乳酸化相关研究文章除了检测蛋白乳酸化水平，还通过代谢组、蛋白组、转录组检测能量代谢相关代谢产物、限速酶表达水平。研究者可通过代谢与修饰联合上下游打通表型与分子机制，深入理解乳酸化与代谢调控关系。为疾病机制、药物靶点发现、治疗方案提供新视角。

[1] Li L, Sun S, Wu Y, et al. Lactate and protein lactylation: the ugly duckling of energy as the sculpture artist of proteins. Sci Bull (Beijing). 2023;68(21):2510-2514.

[2] F. Feng, J. Wu, Q. Chi, et al. Lactylome Analysis Unveils Lactylation-Dependent Mechanisms of Stemness Remodeling in the Liver Cancer Stem Cells. Adv. Sci. 2024, 2405975. 

[3] Fan W, Wang X, Zeng S, et al. Global lactylome reveals lactylation-dependent mechanisms underlying TH17 differentiation in experimental autoimmune uveitis. Sci Adv. 2023;9(42):eadh4655.

[4] Gao R, Li Y, Xu Z, et al. Mitochondrial pyruvate carrier 1 regulates fatty acid synthase lactylation and mediates treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;78(6):1800-1815.