【APT推荐】下一代ADC药物的战略和挑战

阮大师：上海中科新生命技术部总监

APT元老级人物

战斗值☆☆☆☆☆

经验值已爆表

毕业于浙江大学，中国科学院蛋白质组学分析研究中心研究员，从事蛋白质组学及蛋白质化学研究十多年，积累了丰富的仪器分析检测和复杂项目研究的实战经验。擅长质谱分析技术、高效液相分析技术、电泳技术等蛋白质组学及生物药物分析常用技术。参与编写《蛋白质电泳技术指南》、《蛋白质化学与蛋白质组学》等专业书籍。

通过朋友推荐，看了最近的一篇ADC方面的review，感觉确实如朋友所说，作者写的深入浅出，非常适合普通读者而不是专家阅读。我试着写点读后感给各位看官共赏（全文很长，涉及面也较广，可能要分成几段来写）。

ADCs，全称应作“Antibody-drug conjugates”，意为重组表达的单克隆抗体通过一个linker连接细胞毒性的化学药分子，其中的化药分子被称为“warhead”（弹头），颇有些导弹的弹头的意思，也挺形象。这个分子里，单克隆抗体有着高选择性、稳定性和良好的药物动力学特性，而小分子细胞毒化学药则起到了极强的抗肿瘤能力（IC50，subnanomolar），这两个特性要是直接移到军事上，就活脱脱一个核导弹没跑了。

---第一代ADCs---

ADCs，虽然概念时髦，但是岁数其实不小了。早在上个世纪60年代，在动物模型上就试验过。但是一直到2000年，人类历史上的第一个被FDA批准的ADCs才终于出现（gemtuzumab ozogamicin），原理是一个抗CD33的单抗连接上卡奇霉素，用来治疗急性髓细胞白血病。

可能是厂商自己也觉得不好意思（疗效堪忧），2010年自愿退市了。这里还学到了一个有趣的词组（voluntary withdrawal），翻译成“自愿退学”也不错，非常形象。下面就是这个失败的药物分子。到这里，算是ADCs的第一代分子。

图1 第一代ADCs的代表（2010年退市）

---第二代ADCs---

要是问起来谁知道现在在医药市场上有多少种mAb，恐怕没有几个人能回答上来。原因也很简单，太多了，而且变化也太快了，不停地有新的单抗类药物上市，也许上个月的数据已经不准确了。但要是问有多少个ADCs，呵呵，老铁，扎心了，两个，只有两个。

这两位就是，2011年的brentuximab vedotin（Seattle Genetics）和2013年的trastuzumabEmtansine（Roche），后者更著名的名称是TDM1。前者的单抗是针对CD30，后者的是HER2的单抗赫赛丁。到现在为止就这么两个产品被FDA和EMA批准，说明ADCs确实不好做。

图2 第二代ADCs的代表TDM1结构图

---第三代ADCs---

不好做，还是有很多药厂在努力，所谓“from benchtop to bedside and back to benchtop”。2013年以后，现在可能有60多个ADCs在进行临床实验。尽管有很大的难度，各个药厂仍然努力推进一大堆的pipeline，因为原理上实在是诱人。

在化药治疗肿瘤的过程中，我们都能看到大量的病人脱发、厌食等等严重不良反应。化药的有效剂量比较小（最大剂量和最小剂量之间的差距小），ADCs药物的设计目的是扩展有效剂量区间，使药物能够更有效的进入到肿瘤组织中去发挥作用，而不是在身体的其他部分起作用。第三代ADCs要解决的问题，包含如下几项：抗原的选择，“弹头”的选择，linker的设计和优化，抗体的选择和优化，抗体的位点特异性连接等。以下一一进行介绍。

图3 第三代ADCs的结构示意图

抗原的选择

ADCs的一个重要的使命就是去识别目标抗原，这个工作是由单抗组分来完成的。

首先，要降低ADCs潜在的生物毒性，就要目标抗原在肿瘤组织中尽可能高表达，在正常组织中低表达。这方面的目标抗原，可以分成在癌细胞中的和在肿瘤微环境中的两类。

举例如下：

其次，现在实用中的目标抗原，大都是分布在细胞表面。

第三，由于ADCs需要进入癌细胞内发挥作用，目标抗原一般情况下需要存在内化作用（internalizing antigen）。不过，这一点也不是绝对的，有部分实用的ADCs能够在细胞外发挥良好的作用，称之为“bystander effect”（旁观效应）。

另外，ADCs中的mAb组分并不一定需要有抗肿瘤活性。正面的例子是TDM1，这个著名的ADCs的mAb组分就是Herceptin分子；与之相对的，Brentuximab vedotin（各位看官如果已经忘了，请再倒回去看）在恶性淋巴组织增生疾病中有很好的应用，但是它的抗CD30抗体组分的抗肿瘤活性并不高。ADCs中的mAb组分也不一定需要有ADCC或ADCP效应。

有些裸单抗药物能够起作用的疾病，ADCs药物也被寄予厚望。比如，在B-NHL（B细胞非霍奇金淋巴瘤）有非常好的单抗药物（rituximab，利妥昔单抗），多个ADCs（针对CD19，CD22，CD79D，类似于rituximab针对CD20）也非常有希望，目前都在临床实验阶段。

最后的惊喜是，在一些裸单抗药物没有效果的疾病领域，ADCs也被寄予厚望。这方面的例子是在TNBC（三阴乳腺癌），有好几个ADCs（分别是针对一些乳腺癌相关抗原，如ephrin A4，辉瑞；针对GPNMB，glycoprotein non-metastatic melanoma protein B）正在处于不同的研发阶段。

对于第三代ADCs要解决的等等问题大家就等着下期介绍吧！