【应用研究院】临床肿瘤研究步入后基因组时代

★ 疾病精准分型 

★ 机理深入研究 

★ 诊断标志物    

★ 治疗药物开发 

肿瘤是基因病吗？

在肿瘤的相关领域内，无论是科学研究、临床诊断、临床治疗领域，亦或是如火如荼的生物产业领域，基因、转录水平的检测是最火爆、最必不可少的切入点和工具。2001年人类基因组草图的绘制和测序技术的发展，为2015年美国“精准医疗计划”的提出和实施奠定了基础。随后，在此基础上发展出“癌症登月计划”。在2016年“癌症登月计划”（CancerMoonshot 2020）落地的同年，美国VA、DoD、NCI三部门联合宣布了精准医疗计划的升级版——“阿波罗计划”（APOLLO）。其核心理念是“Proteogenomics”，即在基因组信息的基础上，同时加入蛋白质组信息，把基因组和蛋白质组作为常规检测手段，对癌症病人进行个性化蛋白基因组表征，为更精准的用药提供指导。从基因组草图奠定精准医疗计划的基础，从蛋白质组草图奠定癌症登月计划的基础，以此为规律，我们可以预期：作为生命活动的第三大组学——代谢组，未来也将在精准医学体系中扮演重要作用。

从2014年至2019年，《Nature》《Cell》等顶级杂志上陆续发表了卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌等癌症的大队列研究，这些研究发现：（1）基因水平的分型与蛋白水平的分型表现出显著的差异性；（2）很多肿瘤相关基因在蛋白的表达水平与基因转录测序数据具有明显的不一致性；（3）蛋白质水平可呈现出一些在基因测序水平上被遗漏的潜在靶点；（4）与生存期等预后的相关性上：磷酸化修饰>蛋白>转录>基因。大量的数据已表明：单纯从基因、转录水平上的信息可能无法完全满足精准诊断及治疗的要求，从蛋白质水平进行精准诊断与治疗可能具有更重要的意义，并且非常必要。可以理解的是，蛋白是目前抗肿瘤药物的直接作用靶点，以及最主要的诊断标志物。

由此，无论是临床研究还是治疗应用，蛋白质组、代谢组已开始接过基因组、转录组的接力棒，在精准分型、早期诊断、治疗检测等多个领域成为推进精准医疗的研究与应用的重要动力。

精准分型的组学解决方案

应用场景：蛋白质组Nature：Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellularcarcinoma.2019年2月，军事科学院军事医学研究院贺福初院士与复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队，在国际顶级学术期刊《Nature》上，在线发表了早期肝细胞癌的蛋白质组研究的重磅成果。该研究通过对101例早期肝细胞癌患者癌症组织及配对癌旁组织样本的蛋白质组分析，首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱。在此基础上，该研究将目前临床上认为的早期肝癌患者，更精细地分成了三种亚型S-I型、S-II型和S-III型，该分型具有明确的临床意义: S-I亚型的癌患者仅需手术，要关注过度治疗；S-II亚型的患者不仅需要手术，还需要联合辅助药物治疗；而S-III亚型则预后最差，术后发生复发转移的风险最高。通过对组学数据进行挖掘，研究人员进一步揭示了信号通路水平上的特征性变化，并在此基础上通过细胞、动物实验，找到了一个关键的潜在治疗靶点。

诊断标志物的筛选

应用场景：蛋白质组Journal of Clinical Oncology：Highly Accurate Identification of CysticPrecursor Lesions of Pancreatic Cancer Through Targeted Mass Spectrometry: APhase IIc Diagnostic Study2018年来自哥伦比亚大学的研究团队在临床肿瘤学顶级期刊《Journal of Clinical Oncology》（IF=26.3）上发表了一个来自于172例胰腺损伤队列的Phase IIc临床试验：研究人员通过定量蛋白组技术筛选出了鉴别良性、癌前和高恶性胰腺囊性损伤的潜在生物标志物，并采用基于质谱的PRM检测技术进行了进一步确证。该标志物对良、恶性鉴别的准确性能够达到97%（对比目前常用标准方法：细胞学为84%；CEA免疫检测为61%），其进一步对恶性程度鉴别的准确性能够达到96%（对比目前常用标准方法：细胞学为50%；CEA免疫检测为35%）。其中特别提到：对于该标志物在该类诊断中的检测方法，基于质谱的PRM技术在样本用量、可同时检测的指标数量以及准确性上，均比传统ELISA方法具有显著优势。

药物治疗

PNAS：Quantitative proteomics and phosphoproteomics onserial tumor biopsies from a sorafenib-treated HCC patient.来自于瑞士巴塞尔大学的研究团队，在美国科学院院刊《PNAS》上报道了1例男性肝癌患者的活检组织样本的蛋白质组研究。通过对该例病人接受索拉非尼治疗的7周前以及治疗后的7.5周的蛋白质组及磷酸化蛋白质组表达变化的分析，该研究监测了实际药物治疗过程中肿瘤组织相关信号通路的变化。并在此基础上，进一步揭示了索拉非尼耐药的潜在机制。

机理研究

Nature：Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancertherapy and monitoring.2019年4月，美国Salk研究所与南方科技大学合作，在《Nature》上发表了针对胰腺癌功能蛋白质组学研究最新工作：借助蛋白质组学分析，研究者发现了一种胰腺星状细胞（PSCs）和胰腺癌细胞间的关键通讯因子，并阐明了其调控胰腺癌发生发展的机制。进一步利用PRM靶向蛋白质组学和ELISA技术相结合的方式，研究这对该因子的表达水平与临床参数相关性进行了评估，并验证了其作为胰腺癌治疗靶点和临床诊断生物标志物的可行性。

其他组学

应用场景1：脂质组Hepatology：Functional lipidomics: Palmitic acid impairs hepatocellularcarcinoma development by modulating membrane fluidity and glucose metabolism脂质组是肿瘤细胞生物学行为的主要物质基础，包括作为能量来源及用于增殖、转移的细胞结构基础。另一方面，脂质是细胞膜的主要结构，决定了各亚细胞器的功能，并影响细胞膜上受体等生物大分子的功能。同时，一些脂质分子还是重要的生物信号分子，参与信号通路激活和调控。近年来，脂质组学逐渐被肿瘤研究越来越多关注。应用场景2：修饰组Science：Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RASubiquitination蛋白磷酸化修饰与酪氨酸激酶已经被作为最重要的肿瘤治疗靶点。磷酸化修饰蛋白质组技术在临床肿瘤研究中已经得到了越来越多的应用。相比而言，泛素化修饰与肿瘤的关系已逐渐被揭示，且已有针对泛素化修饰的相关药物进入临床试验及临床应用。然而利用组学技术，进行肿瘤泛素化等修饰的研究仍然匮乏。因此，泛素化、乙酰化等修饰组技术的应用，是可以切入的创新角度。应用场景3：修饰组+代谢组联合分析Nature communication：ATR inhibition facilitates targeting of leukemia dependence on convergentnucleotide biosynthetic pathwaysBlood：Integrated phosphoproteomic and metabolomic profiling reveals NPM-ALK–mediated phosphorylation of PKM2 and metabolicreprogramming in anaplastic large cell lymphoma代谢异常是肿瘤细胞的最主要特征，也是目前肿瘤研究领域的热点。无论是基于蛋白组的“Proteogenomics”模式，还是基于代谢组的模式，其单独应用都难以完整实现代谢异常与调控机制的打通。绝大多数参与代谢调控的蛋白（包括代谢酶与信号分子）上都具有丰富的蛋白修饰：蛋白修饰不仅是感受代谢变化的主要生物机制，而且可直接、快速地调控代谢过程，是近几年发表于《Science》等研究上突破性发现。修饰组+代谢组联合分析的研究模式能够更完整阐述肿瘤代谢特征与分子机制的关系。

总结

从生物意义上来说：蛋白质、代谢物作为功能分子和表型物质，能够更准确的对肿瘤进行表征。从研究趋势来说：目前已经有越来越多的顶级开始研究采用蛋白质组、代谢组技术进行精准分型、精准诊断等。相比于普遍采用的测序手段，蛋白质组（修饰组）、代谢组（脂质组）的应用将具有更多的研究创新优势。
12篇权威期刊深度解读，尽在精彩全文呈现！

全文获取方式：扫码即可免费下载！ 

蛋白|修饰|代谢|脂质|结构确证

www.aptbiotech.com      

T: 021-54665263

E: info_apt@sibs.ac.cn     

Q: 1875681852